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Bibliografische Informationen

Titel

Gemeinsame Wege der Adipositas und bipolaren affektiven Störung: Endoplasmatischer Retikulum Stress, oxidativer Stress und die circadiane Uhr- Genetische und Epigenetische Analyse

Kurzfassung

Hintergrund
Individuen mit bipolarer Erkrankung (BD) leiden überproportional häufig (circa 70%) an Adipositas. In der Literatur wird ein Zusammenhang zwischen Endoplasmatischem Retikulum (ER) Stress, oxidativem Stress und circadianen Rhythmen und der Adipositas diskutiert. Daher wurde die Triade in Synopsis mit der BD und Adipositas molekularbiologisch untersucht.

Methoden
I. Gruppenunterschiede zwischen BD und Kontrollen mittels ANCOVAs,
II. Korrelationen mit Body Mass Index (BMI) oder Unterschiede zwischen Gewichts-Gruppen (normalgewichtig, übergewichtig, adipös) mittels ANCOVAs. Folgende Methoden wurden in peripherem Blut verwendet:
(1)ER Stress Quantifizierung durch Genexpressionsanalyse mittels quantitativer PCR der Gene BiP und CHOP, sowie semiquantitativer Analyse des XBP1 Splicing. Hypothesengeleitete Gen Assoziations Analysen von PERK rs867529, ATF6 rs2271013, LMAN2L rs9834970 und LMAN2L rs6746896 mittels PLINK.
(2)Oxidativer Stress wurde durch Detektion der Lipidperoxidationsmarker Malondialdehyd (MDA) und „Thiobarbituric Acid Reactive Substances“ (TBARS), sowie den antioxidativen Parametern Glutathion-S-Transferase (GST), Cu/Zn Superoxid Dismutase (SOD) und Totaler antioxidativer Kapazität (TAC) bestimmt.
(3)Die zirkadiane Uhr wurde mit hypothesengeleiteten Gen Assoziations Analysen der Uhrengene CLOCK und PER mit PLINK analysiert. Die Methylierungs-Analyse von ARNTL (cg05733463 and PS2 POS1-7) wurde mittels Epitect Kit, PCR und Pyrosequenzierung durchgeführt.

Ergebnisse
Individuen mit BD hatten eine signifikant höhere BiP Genexpression im Vergleich zu Kontrollen (F(1/100)= 4.449, p < 0.05, Partielles Eta2= 0.043). Die Gesamtsumme der XBP1 mRNA war in der BD signifikant geringer als in den Kontrollen (F(1/100)= 5.265, p < 0.05, Partielles Eta2= 0.050). PatientInnen mit BD hatten signifikant weniger ungesplictes XBP1 als Kontrollen (F(1/100)= 5.634, p < 0.05, Partielles Eta2= 0.053). Der LMAN2L rs6746896 SNP zeigte eine signifikante Assoziation mit der BD im Gen Assoziations Test (X2= 3.881, p < 0.05, OR= 0.65). Marker des ER Stresses unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gewichts-Gruppen; ebenso gab es keine signifikante Korrelation mit dem BMI. Der BMI unterschied sich auch nicht zwischen den Genotyp Gruppen der untersuchten ER Gene.
Der oxidative Stress Marker MDA war signifikant niedriger in der BD im Vergleich zu Kontrollpersonen (F(1/204)= 8.485, p < 0.05, Partielles Eta2= 0.040). Die totale antioxidative Kapazität TAC war signifikant niedriger in der BD im Vergleich zu Gesunden (F(1/189)= 8.406, p < 0.05, Partielles Eta2= 0.043). Antioxidative Marker korrelierten mit BMI im Gesamt-Sample unabhängig von der BD- TAC korrelierte negativ mit BMI (r= -0.143, p < 0.05) und GST korrelierte positiv mit BMI (r= 0.151, p < 0.05). Individuen mit BD zeigten eine signifikant höhere Methylierung von ARNTL an cg05733463 im Vergleich zu Kontrollen (F(1/209)= 44.500, p < 0.001, Partielles Eta2= 0.176). Die zweite CpG Insel PS2 von ARNTL war an PS2 POS1 signifikant niedriger methyliert in der BD (F(1/128)= 5.787, p < 0.05, Partielles Eta2= 0.043). Die Methylierung von ARNTL unterschied sich nicht zwischen den verschiedenen Gewichts-Klassen. Ebenso gab es keine signifikanten Assoziationen von PER3 und CLOCK mit BD im Gen Assoziations Test. Der BMI unterschied sich nicht zwischen den untersuchten Uhrengen-Genotypen.

Diskussion
Die Resultate dieser Dissertation unterstreichen die enorme Bedeutung der ER Homöostase, des oxidativen Stresses und der gestörten zirkadianen Rhythmen in der Pathogenese der BD. Die ER Stress Genexpressions-Marker BiP und XBP1, der oxidative Stress Marker MDA, die TAC, sowie die Methylierung des Uhrengens ARNTL könnten nach weiterer intensiver Forschung Bio-Marker oder neue „Drug-Targets“ in der BD darstellen.

Schlagwörter

ER Stress, oxidativer Stress, circadiane Rhythmen, bipolare Störung

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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