| Die Autophagie ist ein unumgänglicher Prozess, bei dem Zellorganellen abgebaut werden. Sie dient zur Aufrechterhaltung der Zell-Homöostase und spielt darüber hinaus pathophysiologisch bei der Entstehung vieler Krankheiten eine maßgebliche Rolle. Ihre Regulation ist sehr komplex und es ist daher schwierig, die Autophagie pharmakologisch zu beeinflussen.
Kernrezeptoren sind Transkriptionsfaktoren, die erst durch die Bindung eines Liganden die Expression ihrer Zielgene durch direkte Interaktion mit der DNA regulieren.
Xenobiotica-Rezeptoren sind eine spezielle Subgruppe, deren primäre Funktion darin liegt, in Gegenwart von körperfremden, toxischen Stoffen, sog. Xenobiotica, aktiv zu werden, um in weiterer Folge für die Hochregulation von Proteinen zu sorgen, die an der Ausscheidung jener Stoffe beteiligt sind. Zu Xenobiotica-Rezeptoren zählen unter anderem der Pregnane X Receptor (PXR) sowie auch der Constitutive Androstane Receptor (CAR). Bis zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Daten, die einen Zusammenhang zwischen Xenobiotica-Rezeptoren und der Autophagie nahelegen. Vorbestehende Daten aus unserem Labor zeigen, dass es zu einer Induktion der Autophagie kommt, wenn menschliche Proben mit dem PXR-Agonisten Rifampicin behandelt werden. Rifampicin ist ein weitverbreitetes Antibiotikum, das jedoch durch weitreichende Nebenwirkungen, wie unter anderem durch Lebertoxizität, gekennzeichnet ist.
Insofern war es das Ziel dieser Arbeit zu beweisen, dass die Autophagie auch durch die Behandlung mit weit weniger toxischen PXR-Agonisten, wie zum Beispiel Hyperforin, dem Wirkstoff des Antidepressivums Johanniskraut, induziert werden kann. Unsere Versuche zeigten nach einer Behandlung mit Hyperforin eine signifikante Hochregulation von Autophagie-Markern in HepG2-Zellen und wir konnten eine Induktion des Autophagie-Flusses in HepG2-Zellen mit Hilfe von Immunfluoreszenz nachweisen.
Überdies konnten wir zeigen, dass dieser Mechanismus evolutionär konserviert zu sein scheint, weil wir zumindest auf Protein-Basis nachweisen konnten, dass es zu einer Hochregulation von Autophagie-Markern kommt, wenn man Mäuse mit PXR-Agonisten behandelt.
Alle Experimente wurden auch mit CAR Agonisten durchgeführt, jedoch konnte weder in Mäusen noch in menschlichen Proben eine Hochregulation von Autophagie-Markern nachgewiesen werden.
Die Konklusion dieser Arbeit ist, dass durch die Behandlung mit PXR-Agonisten gewisse Autophagie-Marker hochreguliert werden und dass dieser Mechanismus auch in Mäusen erhalten ist.
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