Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Komplexe Wirkmechanismen bakterieller Metaboliten auf Immunaktivierung, Gehirn und Verhalten

Kurzfassung

Pattern Recognition Receptors (zu Deutsch in etwa Mustererkennungsrezeptoren), wie Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) erkennen mikrobielle Metaboliten, die Effekte auf das Immunsystem, das Gehirn und Verhalten haben können. Während die Wirkung des TLR4 Agonisten Lipopolysaccharid (LPS) auf Immunsystem und Gehirn gut erforscht ist, gebührte anderen Toll-like Rezeptoren und ihren Agonisten weniger Aufmerksamkeit. In der vorliegenden Dissertation wurde daher folgende Hypothese aufgestellt: der TLR2 Agonist Lipoteichonsäure (LTA) aktiviert das Immunsystem peripher sowie zentral, stimuliert die Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA)-Achse und hat nachteilige Effekte auf Blut-Hirn-Schranke und emotionales Verhalten.
Da kommerzielle LTA Produkte häufig mit LPS kontaminiert sind, wurden für diese Studie ein Extrakt der LTA (LTAextract), eine gereinigte Form der LTA (LTApure), und eine gereinigte Form des LPS (LPSultrapure) verwendet und miteinander verglichen. Alle drei Substanzen wurden auf ihre Effekte auf molekularer Ebene und Verhaltensparameter untersucht, 3 Stunden nach intraperitonealer Injektion bei männlichen C57BL/6N Mäusen. Um Reinheit und Spezifität der Substanzen zu untersuchen, wurde der HEK-Blue® Reporter Zell Test sowie der TLR4 Antagonist TAK-242 verwendet.
Im Open Field Test zeigte LTAextract (20 mg/kg) eine anxiogene Wirkung, erhöhte die Zytokinspiegel im Blut und Gehirn und verringerte die Expression der Tight Junction Proteine im Gehirn. Die Menge an LPS Kontamination in LTAextract wurde ermittelt, und eine entsprechende Dosis LPSultrapure zeigte eine Wirkung korrelierend mit der von LTAextract auf molekulare Marker und Verhalten. LTApure (20 mg/kg) erhöhte die Menge an Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interleukin-6 und Interferon-γ im Plasma, sowie die Expression von TNF-α und Interleukin-1β mRNA und weiterer Zytokine in Amygdala und Präfrontalkortex. Die Expression der Tight Junction Proteine Claudin 5 und Occludin im Gehirn war in Folge der Behandlung mit LTApure verringert. Des Weiteren erhöhte LTApure zirkulierendes Kortikosteron, ohne dabei einen Effekt auf das Verhalten auszuüben.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Aktivierung von TLR2 durch LTA Effekte auf das Immunsystem hat und neuroinflammatorische Prozesse im Gehirn initiiert. Die
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neuroinflammatorischen Prozesse gehen einher mit einer Schwächung der Blut-Hirn-Schranke und Aktivierung der HPA-Achse, ohne jedoch Einfluss auf das emotionale Verhalten zu haben. Außerdem weisen die Ergebnisse auf eine gegenseitig verstärkende Wirkung von TLR2 und TLR4 hin. Mögliche Auswirkungen auf eine langfristige Neuroinflammation, Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke und daraus resultierende negative Effekte auf die psychische Gesundheit machen diese Erkenntnisse relevant für weitere Studien.

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2017

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