Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Aktivierung des Leber-X-Rezeptors schwächt die durch Oxysterol ausgelösten Entzündungsreaktionen und Dysfunktion in menschlichen fetoplazentaren endothelialen Zellen

Kurzfassung

Oxysterole sind eine Familie von Sterolen, die hauptsächlich durch enzymatische Cholesterinoxidation gebildet werden. Oxysterole können auch durch nicht-enzymatische Reaktionen sowohl in vivo als auch ex vivo gebildet werden. Ihre systemischen Spiegel sind bei entzündlichen Schwangerschaftserkrankungen wie Gestationsdiabetes mellitus (GDM) und Präeklampsie (PE) erhöht. Oxysterole wirken über verschiedene intrazelluläre und extrazelluläre Rezeptoren, spielen eine vielfältige Rolle bei der Regulierung verschiedener physiologischer Prozesse und können Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und Krankheit haben. Schwangerschaftsstörungen sind häufig mit chronischen Entzündungen verbunden, die mit veränderten Entzündungsprofilen bei der Mutter, der Plazenta und dem Fötus einhergehen. Erhöhte Konzentrationen von zwei Oxysterolen, nämlich 7-Ketocholesterin (7-KetoC) und 7β-Hydroxycholesterin (7β-OHC), wurden im Nabelschnurblut von GDM-Nachkommen sowie in fetoplazentaren Endothelzellen (fpEC) beobachtet. Das Hauptziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen von 7-KetoC und 7β-OHC auf fetoplazentare Endothelzellen (fpEC) zu untersuchen. Anschließend wurden die möglichen Auswirkungen von Oxysterolen auf zelluläre Mechanismen wie endotheliale Dysfunktion und ihre Rolle bei Entzündungen untersucht. Primäre fpEC in Kultur, die mit 7-KetoC oder 7β-OHC behandelt wurden, induzierten die Aktivierung der mitogenassoziierten Proteinkinase (MAPK) und des Nuclear Factor Kappa B (NFκB) Signals, die anschließend pro-inflammatorische Zytokine wie Interleukin 6 (IL-6) und Interleukin 8 (IL-8) sowie das interzelluläre Zelladhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) aktivierten. Des Weiteren erhöhten Oxysterole die intrazelluläre Calciummobilisierung und verringerten die Barriereintegrität, indem sie die VE-Cadherin-Adherensverbindungen störten, was zur Bildung von Aktin-Stressfasern führte und folglich die Steifigkeit der Plasmamembran erhöhte. Oxysterole förderten die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die Anheftung von THP-1-Monozyten und störten die mitochondriale Bioenergetik. Wir untersuchten die Auswirkungen des Leber-X-Rezeptors (LXR) auf die durch Oxysterole ausgelösten veränderten zellulären Reaktionen, dessen Aktivierung bekanntermaßen mit der Unterdrückung von Entzündungen und der Stabilisierung der Integrität der Endothelbarriere verbunden ist. Die Behandlung mit einem synthetischen LXR-Agonisten dämpfte die durch Oxysterol ausgelöste Aktivierung proinflammatorischer Signalwege, die Expression von Zytokinen und Zelladhäsionsmolekülen. Darüber hinaus schützte die LXR-Aktivierung fpEC vor den schädlichen Auswirkungen von Oxysterolen, einschließlich des Verlusts der Barriereintegrität, der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der Anheftung von Monozyten. Probucol, ein bekannter Inhibitor der Efflux-Aktivität des LXR-Zielgens ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) Protein, hemmte die entzündungshemmende Wirkung des LXR-Agonisten gegen Oxysterole. Dies deutet auf eine mögliche Beteiligung von ABCA1 an der LXR-vermittelten Unterdrückung von Entzündungssignalen in fpEC hin. Die Hemmung von Toll Like Signaling (TLR) 4 in fpEC hob die durch Oxysterole ausgelöste MAPK- und NFκB-Signalkaskade und weitere nachgeschaltete Reaktionen auf. Darüber hinaus hob die Hemmung der LXR-Aktivierung die vasoprotektiven Effekte auf, was auf eine wesentliche Rolle von LXR bei der Aufrechterhaltung der endothelialen Barrierefunktionen hindeutet. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass 7-KetoC und 7β-OHC über die Aktivierung der TLR4-Signalkaskade zur Plazentaentzündung und zur endothelialen Dysfunktion beitragen, wie sie bei schweren pathophysiologischen Schwangerschaften beschrieben wurde. Die LXR-Aktivierung hat das Potenzial, Oxysterol-induzierte Entzündungen und Barrieredysfunktionen in fpEC zu dämpfen, was sie zu einem potenziellen Ziel für die Behandlung von Entzündungskrankheiten macht.

Schlagwörter

Leber-X-Rezeptor, fetoplazentare Endothelzellen, Oxysterole

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2023

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