| Zusammenfassung
Plazentainsuffizienz, welche zu einer Minderversorgung des Fötus führt, ist eine erhebliche Schwangerschaftskomplikation wie sie unter anderem bei Patientinnen mit Gestationsdiabetes (GDM) angetroffen wird. Insuffiziente Plazenten zeichnen sich durch einen hyper-vaskularisierten Aufbau aus, welcher bereits in der Vergangenheit auf das Zusammenspiel von Hypoxie und Angiogenese untersucht wurde. Im Zuge dieser Nachforschungen wurde aber, bis heute, ein mögliches Zusammenspiel zwischen Plazenta und fötalen Metaboliten nicht aufgeklärt. Diese Doktorarbeit stellt eine Abhandlung über Succinat und dessen Rezeptor, SUCNR1, als mögliche Regulatoren für plazentale Angiogenese unter dem pathophysiologischen Umfeld von GDM dar.
Initial ließen sich in plazentalen Gewebshomogenaten von Patientinnen mit GDM höhere Spiegel von Succinat und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) nachweisen als in Plazenten gesunder Vergleichsmütter. Diese positive Korrelation von Succinat und VEGF bereits auf Organebene deutete auf die potenzielle Rolle des Succinat-SUCNR1 Zwischenspiels als Angiogenese-Regulator hin. Es war uns nicht nur möglich die Präsenz des SUCNR1 Proteins in arteriellen humanen plazentalen Endothelzellen (FpECAs) nachzuweisen, sondern auch dass dessen Expression unter GDM Bedingungen zunimmt. In in-vitro Experimenten mit Endothelzellen aus humanen Nabelschnurvenen (HUVECs) führte die Gabe von Succinat zur Ausprägung mehrerer Eigenschaften, welche als pro-angiogenetisch angesehen werden können, wie vermehrte Zellteilung, Zellmigration, vermehrte Sprossung aus Zell-Sphäroiden und eine Reduktion der Zellbarriere. Die Verabreichung von Succinat hatte auch eine erhöhte Produktion von VEGF zur Folge. All diese Befunde ließen sich in FpECAs bestätigen. Ebenso konnte durch einen Knockdown von SUCNR1 eine Regression der pro-angiogenetischen Wirkung von Succinat beobachtet werden. Die weiterführende Signaltransduktion wurde in der endothelialen Zelllinie EA.hy926 untersucht und es gelang uns eine Verbindung zu Extracellular Regulated Kinase (ERK1/2) herzustellen.
Zusammenfassend zeigt diese Doktorarbeit wie wichtig das Zusammenspiel von Succinat und SUCNR1 für FpECS ist. Die regulatorischen Eigenschaften im Zuge des Angiogenese-Prozesses konnten nachgewiesen werden und stellen somit einen möglichen Mechanismus dar, welche die Hypervaskularisierung der GDM Plazenten erklärt.
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