Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Nanoparticle and Macromolecular Transfer across the Human Placental Barrier

Kurzfassung

Der Transfer von Makromolekülen und der Transfer von Nanopartikeln (NP) über die Plazenta gewinnen aufgrund der zunehmenden Exposition an Bedeutung. Diese Bedeutung beruht einerseits auf der therapeutischen Seite durch den Einsatz von NP-basierten Medikamenten und Biopharmazeutika wie Immunglobuline gamma (IgG). Andererseits erhöht sich durch den vermehrten Einsatz von Nanopartikeln und Biopharmazeutika im täglichen Leben das unbekannte Risiko für den Fötus während der Schwangerschaft. Das eine geringe Anzahl an untersuchten NPs die Plazenta passieren kann, wurde bereits gezeigt. Ob dieser Transfer in Gegenwart physiologisch relevanter Makromoleküle erfolgt, ist jedoch noch nicht untersucht und verstanden. Anders sieht die Datenlage für den Transfer von IgG über die Plazenta aus. Es ist bekannt, dass diese Proteine, vermittelt durch den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), die Plazentaschranke passieren können. Ob und inwieweit spezifische therapeutische IgG die Plazenta passieren oder die Plazenta beeinflussen, wurde bisher in wenigen Fällen untersucht. Im ersten Teil der Dissertation konnte der plazentare Transfer von 80 nm Polystyrol (PS) und 100 nm Polylactid-co-Glycolid (PLGA) NP in einem humanen ex-vivo Perfusionsmodell gezeigt werden. Die Daten zeigten weiters das in Anwesenheit von Antipyrin (AP) 500 nm PS NP in der mütterlichen Zirkulation an Konzentration abnehmen. Bei den 80 nm PS NP wurde ein Einfluss von Plasmaproteinen auf den NP Transfer nachgewiesen. Albumin konnte als Transfervermittler der 80 nm PS NP über die Plazenta nachgewiesen werden.
Im zweiten Teil der Dissertation wurde der plazentare Transfer von zwei therapeutischen Antikörpern, einem anti-HER2 IgG1 und einem anti-RANKL IgG2 mit dem Perfusionsmodel untersucht. Es konnte die Expression von HER2 und RANKL in der Term Plazenta bestätigt bzw. erstmals gezeigt werden. Ein plazentarer Transfer des IgG1 konnte mittels ELISA nicht nachgewiesen werden, dafür ein Naheverhältnis des IgG mit FcRn und dem Lysosomen assoziiertem Membran Protein 1 (LAMP1) nach Perfusion.
Spezifische Peptide des IgG2 wurden mit Proteomics in fetaler Zirkulation nachgewiesen wobei therapeutisch intake Antikörper nicht eindeutig nachgewiesen wurden. Mit einem funktionellen Ansatz, bei welchem freies RANKL nachgewiesen wurde konnte gezeigt werden, dass die Term Plazenta RANKL in die fetal Zirkulation abgibt.
Die generierten Daten legen einen Einfluss AP auf die Eigenschaften und die Plazentare Aufnahme von PS NP an der Plazentaschranke nahe. Die Relevanz einer Biocorona an PS NP während der Perfusion und die Eigenschaft der Biocorona die Plazentagängigkeit der NP zu erhöhen war ersichtlich. Eine Hypothesen generierende Abschätzung wie PS NP an der Plazenta prozessiert werden konnte erstellt werden, welche aber in Zukunft im Detail überprüft werden sollte. PLGA als biodegradierbares Material zeigte die potentielle Möglichkeit Medikamente über die Plazenta zu schleusen.
Da der anti-HER2 IgG1 die Plazenta nicht passieren konnte aber zusammen mit FcRn und LAMP 1 gezeigt wurde lässt annehmen das Antikörper deren Epitop auf oder in der Plazenta vorhanden sind nicht zwingen das Gewebe überqueren. Beschriebene negative folgen für den Feten könnten somit direkt mit einer IgG Plazenta Interaktion in Zusammenhang stehen. Bei den anti-RANKL IgG2 kann ein negativer Effekt auf die Plazenta bei kurzer Exposition und therapeutischen Konzentrationen weder bestätigt noch widerlegt werden. Weitere Studien um die Relevanz von RANKL in der Plazenta zu untersuchen sind angezeigt.

Schlagwörter

Nanopartikel, IgG, ex vivo Plazenta Perfusion

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2022

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