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Bibliografische Informationen

Titel

ENDOTHELIAL INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE-1 IN THE REGULATION OF PLACENTAL VASCULAR TONE AND ITS POTENTIAL ROLE IN INTRAUTERINE GROWTH RESTRICTION AND PREECLAMPSIA

Kurzfassung

Der Aufbau und die Erhaltung eines adäquaten fetoplazentaren Kreislaufes ist für eine Schwangerschaft unabdinglich. Indoleamin 2,3-dioxygenase-1 (IDO1), ein L-Tryptophan-abbauendes Enzym, das konstitutiv im Endothel von Blutgefäßen des Chorion exprimiert wird, kann, wie früher gezeigt wurde, in Mäusen unter den Bedingungen einer systemischen Entzündung den Gefäßtonus und den Blutdruck modulieren. Wir stellten die Fragen, ob IDO1 zur Regulation des plazentaren Gefäßtonus beiträgt und möglicherweise dadurch das Wachstum von Plazenta und Fetus beeinflußt, und ob dieser Mechanismus bei intrauteriner Wachstumsretardierung (IUGR) und Präeklampsie (PE) gestört ist.
Mittels Myographie untersuchten wir die Vasorelaxation von Arterien der Chorionplatte (mit IFNg und TNFa vorbehandelt, um die Expression von IDO1 zu verstärken), die mit U46619 kontrahiert wurden, auf Anwendung einer Lösung von L-Trp hin (die frisch hergestellt oder länger gelagert worden war). Mittels ex-vivo Plazentaperfusion mit oder ohne U46619 bestimmten wir den Druck, der sich bei dieser Prozedur im arteriellen System eines Kotyledons aufbaute, und dies mit oder ohne Anwendung von L-Trp. Gewebsproben von Plazenten von IUGR, PE, Plazenten nach normaler Schwangerschaft und vom Schwangerschaftsalter zu den krankhaften passende Plazenten von vorzeitigen Geburten (von Plazenta praevia) wurden mittels Western blot, Immunhistochemie, RT-qPCR analysiert, um IDO1 mRNA und Protein zu messen und dessen Gewebslokalisation zu bestimmen. Die IDO-Aktivität wurde mittels LC/MS gemessen.
L-Trp bewirkte eine Vasorelaxation in U46619-präkonstringierten cytokin-stimulierten Arterien der Chorionplatte. Dieser Effekt verschwand auch nach Entfernung des Endothels nicht. Die L-Trp-induzerte Relaxation wurde durch Anwendung verschiedener kompetitiver Inhibitoren von IDO1 partiell blockiert. Weiters bewirkte L-Trp eine Vasorelaxation in präkonstringierten und auch in nicht präkonstringierten Gefäßen von Kotyledonen, ohne daß wir in diesem Fall eine vorhergehende Stimulation mit Zytokinen durchgeführt hätten. Aus der Chorionplatte isolierte arterielle Endothelzellen (PLAECs) von Plazenten nach normalen Schwangerschaften zeigten nach Stimulation mit IFNg/TNFa durchwegs eine gesteigerte Expression von IDO1 auf der mRNA- und der Proteinebene. Ohne Zytokinstimulation war IDO1 mRNA nachweisbar, auf der Proteinebene jedoch bnur in einem Teil der Proben. Bezüglich IDO1 mRNA war kein Unterschied zwischen Choriongewebe von IUGR und PE einerseits und den Plazenta-praevia-Proben festzustellen, sehr wohl jedoch war der Gehalt von IDO1 -Protein und die IDO1-Aktivität bei den pathologischen Plazenten erniedrigt.
Diese Daten legen nahe, daß der IDO1-mediierte Metabolismus von L-Trp eine Rolle für die Reguilation des plazentaren Gefäßtonus spielt, und unterstützen auch unsere Hypothese, daß ein Mangel an IDO1 im Gefäßsystem des Chorion eine Rolle in der Pathogenese der Schwangerschaftskomplikationen IUGR und PE spielt.

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2018

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