Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Prozessierung von APP in zerebrovaskulären Endothelzellen - Regulierung durch LXR Agonisten und veränderte Cholesterin Homeostase

Kurzfassung

Ein verringerter Efflux von zerebralen Amyloid Beta Peptiden (Aβ) über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) könnte ein Auslöser oder stimulierender Faktor für die Entstehung von Morbus Alzheimer sein. Zahlreiche Experimente belegen die zentrale Rolle von zellulärem Cholesterin bei der Spaltung des Amyloid Precursor Proteins (APP).

Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Frage ob Gehirnendothelzellen (die anatomische Basis der BHS) selbst APP produzieren und ob und in welchem Ausmaß die APP Synthese und Prozessierung vom zellulären Cholesterin-Stoffwechsel beeinflusst wird. Natürliche und synthetische Leber-X Rezeptor (LXR) Agonisten wurden verwendet, um den intrazellulären Cholesterinstoffwechsel pharmakologisch zu manipulieren. Wir konnten zeigen, dass sich die Synthese von endogenem APP in einem in vitro Modell der BHS, bestehend aus primären Schweinehirnendothelzellen (pBCEC), nach Stimulation mit 24(S)-Hydroxycholesterin (24OH-C) oder 27OH-C, TO901317, Cholesterin, oder Simvastatin, signifikant erhöhte. Parallel dazu verringerte sich die Menge an zell-assoziierten Aβ Oligomeren. Weiters erhöhten beide Oxysterole (24OH-C und 27OH-C) und Simvastatin die Sekretion von nicht-amyloidogenem sAPPα bis zu 2,5-fach. Alle LXR Agonisten inhibierten die Cholesterinbiosynthese zu 30-80% und stimulierten die Cholesterinester-Bildung und den Cholesterin-Efflux bis zu 2,5-fach, indem sie die Level von HMG-CoA reductase, sterol regulatory element-binding protein, acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase, and ATP binding cassette transporter A1 regulierten. In einem polarisierten in vitro Modell, das die BHS simuliert, sekretierten pBCEC sAPPα verstärkt in das basolaterale Kompartiment. Zusammenfassend synthetisieren Endothelzellen der BHS aktiv APP, Aβ Oligomere und sekretieren sAPPα auf eine polarisierte Art und Weise. Die Prozessierung von APP in pBCEC wird durch LXR Agonisten reguliert, die in experimentellen Alzheimer Modellen eine begünstigende Wirkung gezeigt haben.

Die Charakterisierung von (Apo)Lipoproteinen in pBCEC Zellüberständen zeigte, dass dieser Zelltyp apoA-I und/oder apoJ sekretiert, Hauptbestandteile von HDL-ähnlichen Partikeln, die an der BHS entstehen können. Interessanterweise fanden sich beide Apolipoproteine in derselben Lipoprotein-Dichtefraktion wie sAPPα. Somit könnten apoA-I und apoJ mit sAPPα interagieren. Die Zugabe von exogenem apoA-I stimulierte zudem die sAPPα Produktion in pBCEC.

Diese Studie gewährt erste Einblicke in das Zusammenspiel von Cholesterin, Lipoprotein und APP/Aβ Stoffwechsel an der Blut-Hirn Schranke.

Schlagwörter

Alzheimer, Beta-Amyloid, Cholesterin, Oxysterole, Statine, Liver-X Receptoren, Blut-Hirnschranke, Endothelzellen

Anzahl Seiten

125

Publikationsjahr

2011

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