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Medizinische Universität Graz    

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Bibliografische Informationen
 Mosaik-Trisomie 15 beim Prader-Willi-Syndrom mit mütterlicher uniparentaler Disomie – Ein Fallbericht und eine retrospektive Studie über das Auftreten einer Mosaik-Trisomie 15 in weiteren Fällen  
 Einleitung: Die maternale uniparentale Disomie (matUPD) wurde als molekulare Ursache für 36 % der Fälle mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) identifiziert. Als primärer

Mechanismus der Entstehung einer matUPD wird die Trisomie-Rettung diskutiert. Hierbei wird ein Non-Disjunction-Fehler in der Meiose I oder II korrigiert, indem aus

einer trisomischen Zygote ein Chromosom entfernt wird. Non-disjunction-Fehler wurden mit fortgeschrittenem mütterlichem Alter in Verbindung gebracht. Hinweisend für

diesen Mechanismus sind Fälle, in denen eine Mosaik-Trisomie zusätzlich zu einer uniparentalen Disomie im Gewebe oder in der Plazenta nachgewiesen wurde. In Bezug

auf das PWS wurden bisher acht Fälle veröffentlicht, in denen eine Mosaik-Trisomie 15 (MT15) in fetalem Gewebe oder Blut von Betroffenen mit matUPD festgestellt wurde.

Nur in zwei Fällen wurde eine MT15 aus peripheren Blutproben nachgewiesen. Laut Literatur wird bei Betroffenen mit gleichzeitiger MT15 und matUPD 15 ein schwererer

Phänotyp diskutiert. Diese Arbeit beschreibt den zweiten dokumentierten Fall eines lebend geborenen männlichen Kindes mit matUPD bei PWS, bei dem zusätzlich

eine MT15 im peripheren Blut nachgewiesen werden konnte. In Anlehnung an den beschriebenen Fallbericht wurden weitere Betroffene mit mütterlicher UPD und väterlicher

UPD auf das Vorhandensein einer MT15 untersucht, unter der Annahme, dass das Vorkommen einer zusätzlichen MT15 höher sein könnte als bisher berichtet.



Methoden: Für die genetischen Analysen wurden Lymphozyten aus dem peripheren Blut des acht Tage alten Kindes entnommen. Zunächst wurden eine Whole-Exome-

Sequenzierung und eine methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification (MS MLPA) durchgeführt. Anschließend wurde eine Trio-Genotyp-Analyse

(vom Säugling und beider Elternteile), unter Verwendung eines single nucleotide polymorphism (SNP)-Arrays, durchgeführt. Die zytogenetische Analyse erfolgte anhand

einer Blutprobe, als das Kind 16 Monate alt war. Im Rahmen der retrospektiven Studie wurden mit PWS und Angelman-Syndrom diagnostizierte Probandinnen und Probanden

mit einem auffälligen Methylierungsmuster am Chromosom 15 kontaktiert, wodurch 4 Probandinnen und Probanden in die Studie eingeschlossen werden konnten

(3x maternale UPD und 1x paternale UPD). Bei diesen wurden periphere Blutproben mithilfe von SNP-array-Analysen und klassischer Zytogenetik auf das Vorhandensein

einer MT15 untersucht.



Ergebnisse: In der genetischen Diagnostik des Kindes zeigte die MS MLPA eine Hypermethylierung in der kritischen Region von Prader-Willi auf Chromosom 15 sowie

eine normale Kopienzahl, wodurch eine Deletion ausgeschlossen werden konnte. Trio- Genotyp und SNP-Array ergaben eine vollständige heterodisomische matUPD 15 sowie

eine geringgradige MT15 (ca. 10 %). Die zytogenetische Untersuchung ergab einen normalen männlichen Karyotyp ohne Anzeichen einer Trisomie. Die Mutter des Kindes ist

eine 38-jährige Erstgebärende. Klinisch weist das Kind einen relativ milden Phänotyp auf und zeigt bisher eine für das PWS altersgerechte Entwicklung ohne schwere

kongenitale Fehlbildungen. In der retrospektiven Studie konnte bei den vier Probandinnen und Probanden keine MT15 festgestellt werden, weder durch die zytogenetische

Analyse noch durch den SNP-Array.



Diskussion: Der Fallbericht liefert weitere Belege dafür, dass die Trisomie-Rettung nach Meiosefehlern der primäre Mechanismus bei der Entwicklung einer matUPD 15

ist. Außerdem zeigt sich auch in diesem Fall ein Zusammenhang einer matUPD mit erhöhtem mütterlichem Alter. Die klinischen Erkenntnisse im aktuellen Fall deuten

zudem darauf hin, dass Betroffene mit geringgradiger MT15 und matUPD 15 im peripheren Blut nicht zwangsläufig einen schwereren PWS-Phänotyp aufweisen müssen.

Zusätzlich untermauert der Fallbericht die Wirksamkeit der SNP-Array-Analyse zur Erkennung einer MT15. Diese Beobachtung aus der aktuellen Arbeit stützt die Empfehlung

einer Array-Untersuchung bei zukünftigen Fällen mit UPD 15 zur Detektion einer möglichen MT15. Dies ist erforderlich, um in Zukunft die tatsächliche Häufigkeit einer MT15

bei UPD 15 sowie phänotypische Merkmale bei Betroffenen bestimmen zu können

 
 Prader Willi Syndrom; Uniparentale Disomie; Trisomy Rescue; Trisomic Rescue; Mosaik Trisomie 15;  
 
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 Humangenetik
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Pitzl, Sabine Stefanie
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Humangenetik
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Geigl, Jochen Bernd; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med.
  Kaufmann, Lukas; Dr.scient.med. MSc