Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Bedeutung der NAD+ Konzentrationen in der Entstehung von durch Western Diet-induzierter Atherosklerose

Kurzfassung

Hintergrund: Atherosklerose ist eine inflammatorische Erkrankung und die Hauptursache kardiovaskulärer Erkrankungen. Das Koenzym NAD+ ist im Metabolismus von zentraler Bedeutung, da es Wasserstoffionen und Elektronen transportiert, sowie als Substrat für eine Vielzahl an Enzymen dient. Eine reduzierte NAD+-Konzentration kann pro-inflammatorische Reaktionen auslösen und ist mit dem Fortschreiten der Atherosklerose assoziiert. NAD+-Vorstufen, wie Nicotinamid Mononucleotid (NMN), können in diversen Geweben die NAD+-Konzentration wiederherstellen. Das Ziel dieser Studie war, den Effekt einer NMN-Behandlung auf die Entstehung der Atherosklerose zu zeigen.

Methoden: Männliche acht Wochen alte C57BL/6J Low Density Lipoprotein Rezeptor Knockout (Ldlr-/-) Mäuse wurden entweder mit einer Standarddiät (n=12) oder einer WD mit 1.25 % Cholesterin (n=12) gefüttert. Nach acht Wochen Diät wurde jeweils die Hälfte der Gruppe mit NMN im Trinkwasser behandelt (500 mg/kg/Tag). Es wurden Glukose-Toleranz-Tests (GTT), Lipidmessungen, Leukozyten-Isolation aus Knochenmark und Milz, NAD+-Messungen, Western Blots, RT-qPCR und Histologie von Aortenwurzel und Aortenbogen durchgeführt.

Resultate: Die Oil red O Färbung zeigte ausgeprägte Atherosklerose in den WD gefütterten Gruppen. NMN-Behandlung reduzierte diese Atherosklerose in der Aortenwurzel. Im Milzleukozyten waren die NAD+-Spiegel reduziert und die Expression von NAD+-produzierenden (Nampt, Nmnat1) und NAD+-konsumierenden Enzymen (Parp1, Cd38, Sirt3) erhöht. NMN-Behandlung normalisierte NAD+-Spiegel und die Veränderungen der Genexpression. Die Menge an acetylierter Mangan Superoxid Dismutase (Ac-MnSOD), ein Zielprotein der NAD+-abhängigen Deacetylase SIRT3, war nach WD erhöht. Die Expression der SIRT3-regulierten Inflammasomkomponente NLRP3 war in WD-gefütterten Mäusen erhöht, was durch NMN-Behandlung abgeschwächt wurde.

Diskussion: NMN-Behandlung mindert die Entwicklung einer Atherosklerose, was auf den Beitrag einer NAD+-Depletion in der Pathogenese der Atherosklerose hinweist. Möglicherweise werden diese Effekte durch reduzierte SIRT3-Aktivität und erhöhte Inflammasomaktivierung in Leukozyten vermittelt. NAD+-Supplementierung könnte daher eine vielversprechende Therapieoption zur Abschwächung oder Prävention der Atherosklerose sein.

Schlagwörter

Atherosklerose; Metabolismus; NAD+; NMN; Western Diet; Entzündung; Leukozyten aus Milz und Knochenmark; Sirtuine; Ldlr Knockout; Nampt; Nmnat1/3; Sirt3; Ac-MnSOD; Cd38; Parp1; Cholesterin; Triglyceride; Freie Fettsäuren; Tnfa; Il1b; Nlrp3; Oil red O Färbung, Cryotome, RTqPCR; Jess Western Blot; NAD+ Messung; Histologie von Aortenwurzel und Aortenbogen; Glukosetoleranztest; Adipositas

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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