Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Differentielle Effekte von Gallensäuren auf Tubulus- und Sammelrohrepithelzellen

Kurzfassung

Hintergrund.
Innerhalb der letzten Jahre mehrten sich die Berichte über histomorphologische renale Veränderungen bei cholestatischen Lebererkrankungen. Das Krankheitsbild der cholämischen Nephropathie (CN) rückt kompensatorisch renal eliminierte Gallebestandteile in den Fokus der Pathogenese. Die Gallengangsligatur (CBDL) bei Mäusen stellt ein etabliertes Modell für CN dar (Fickert, Krones et al., Hepatology 2013). Die CN kann durch Modifikation des Gallensäurepools verhindert werden (z.B. Fütterung der hydrophilen norUrsodeoxycholsäure, norUDCA), was die Bedeutung renal eliminierter Gallensäuren in der Pathogenese der CN unterstreicht. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind aber unklar. Ziel dieser Arbeit war die Testung der Zytotoxizität verschiedener potentiell renal eliminierter Gallensäuren auf Tubulus- und Sammelrohrepithelzellen.

Methoden.
Zwei renale Zelllinien (mlMCD3, murine Sammelrohrepithelzellen; MDCK, Tubulusepithelzellen) wurden für 3 bis 24 Stunden mit verschiedenen Gallensäuren (Cholsäure [CA], Chenodeoxycholsäure [CDCA], Taurocholsäure [TCA], Taurochenodeoxycholsäure [TCDCA], norUrsodeoxycholsäure [norUDCA]) in aufsteigenden Konzentrationen (50 µM-3 mM) oder Serum von ikterischen CBDL Mäusen inkubiert. Der Zytotoxizitätsnachweis wurde mittels 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Assay erbracht.

Ergebnisse.
Für TCDCA und CDCA wurde auf beiden Zelllinien eine konzentrationsabhängige Toxizität gegenüber der Negativkontrolle (Medium) gefunden. Bei Inkubation der Zellen mit CA und norUDCA wurden auch bei Dosiseskalationen bis zu 3 mM keine zytotoxischen Effekte detektiert. TCA zeigte in der Mehrzahl der Versuche keinerlei Zytotoxizität, sodass auch hier eine fehlende zytotoxische Wirkung angenommen werden kann. Auch die Behandlung der Zellen mit Serum von cholestatischen CBDL Mäusen zeigte keine signifikanten zytotoxischen Effekte.

Diskussion.
Potentiell toxische und bei Cholestase renal eliminierte Gallensäuren wie TCDCA und CDCA führen konzentrationsabhängig zum Zelltod von Epithelzellen des distalen Nephrons. Für norUDCA, eine hydrophile Gallensäure, die im Mausmodell der CN zu einer Verbesserung des Phänotyps in der Niere führte und deren klinischer Einsatz bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC) derzeit intensiv beforscht wird, wurden keine zytotoxischen Effekte gefunden. Aufgrund der zentralen Rolle von Gallensäuren in der Entstehung eines akuten Nierenversagens bei cholestatischen Lebererkrankungen, könnte norUDCA künftig eine Therapieoption bei prädisponierten PatientInnen darstellen.

Schlagwörter

acute renal injury, cholemic nephropathy, bile-cast nephropathy

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2018

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