| Die humane Plazenta ist ein metabolisch und endokrin aktives Organ, das als Verbindung zwischen den mütterlichen und fetalen Systemen dient. Der heranwachsende Fötus hängt direkt von einer physiologischen Funktion der Plazenta ab und eine gestörte Entwicklung kann die Interaktion zwischen Mutter und Fötus beeinträchtigen. Der Stoffwechselzustand von Frauen vor und während der Schwangerschaft bestimmt mitunter das intrauterine Milieu, und Stoffwechselstörungen fördern nachteilige Vorgänge, die schließlich zu Schwangerschaftspathologien führen. Der Fettstoffwechsel der Plazenta impliziert hochdynamische und streng regulierte Prozesse, die sich während der gesamten Schwangerschaft den spezifischen Anforderungen anpassen müssen. Dies wird durch die Reaktion von Enzymen des Lipidstoffwechsels erreicht, die verschiedene Lipidpools regulieren und eine bedarfsgerechte Versorgung mit bestimmten bioaktiven Lipidmolekülen sicherstellen. Bioaktive Lipide, die verschiedene Lipidspezies wie Endocannabinoide, Sphingolipide oder Membranphospholipide umfassen, sind an zellulären Signalprozessen beteiligt und stellen daher wichtige Modulatoren einer Vielzahl von (patho)physiologischen Mechanismen dar. In dieser Arbeit konzentrierten wir uns auf Enzyme, die durch ein aktives Serinmolekül im katalytischen Zentrum gekennzeichnet sind und ihrer Rolle in der Regulation der Lipidhomöostase der Plazenta.
Im ersten Teil dieser Dissertation wurden die Endocannabinoid-synthetisierenden Enzyme Diacylglycerollipase α und β (DAGLα/β) charakterisiert. Diese Studie stellt den ersten Bericht über die Funktion dieser Enzyme in der humanen Plazenta zum Schwangerschaftsende dar. Wir haben herausgearbeitet, dass DAGLβ-Transkripte im Vergleich zu DAGLα in Plazentageweben wesentlich erhöht waren und DAGLβ eindeutig zu Trophoblasten lokalisiert. Das Vorherrschen von DAGLβ wurde weiter durch aktivitätsbasiertes Proteinprofiling (ABPP) bestätigt. Durch den Einsatz des Ex-vivo-Plazenta-Perfusionssystems und pharmakologischer Ansätze zeigten wir, dass DAGLβ maßgeblich an der Bildung des bioaktiven Lipids 2-Arachidonoylgylcerol beteiligt ist. Weiters beobachteten wir Veränderungen der Diacylglycerolspiegel bei Hemmung des Enzyms, was auf eine Funktion im Triacylglycerolstoffwechsel hindeutet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass DAGLβ eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Lipidhomöostase und des bioaktiven Lipidsignalweges der humanen Plazenta spielt.
Im zweiten Teil dieser Dissertation wurde unter Anwendung von ABPP, ein Profil der Enzymaktivitäten von gesundem Kontrollgewebe im Vergleich zu präeklamptischen Plazenten erstellt. Präeklampsie stellt eine multifaktorielle Schwangerschaftskrankheit dar, die mit Dyslipidämie und damit einhergehenden Veränderungen der Enzymexpressionen im Zusammenhang steht. Wir konnten zeigen, dass die Aktivität von Enzymen, die am Phospholipid (PNPLA6) - und Sphingolipid (SPTL3) -Stoffwechsel beteiligt sind, in präeklamptischen Plazenten signifikant erhöht ist und dass dieser Effekt mit erheblichen Veränderungen der Phospholipid- und Sphingolipid-Spiegel der Plazenta einhergeht. Diese Daten heben hervor, dass Stoffwechselstörungen ein wichtiges Merkmal dieser Pathologie sind, welche die Regulation der Homöostase und Funktion des Plazentagewebes beeinflussen können.
Insgesamt unterstreicht diese Arbeit die zentrale Rolle des bioaktiven Lipidstoffwechsels der humanen Plazenta in der Schwangerschaftsphysiologie und -pathophysiologie. Unsere Daten deuten stark darauf hin, dass assoziierte Enzymaktivitäten signifikante Determinanten bei der Regulierung der Lipidhomöostase der Plazenta sind. |
