| Der Lungenkrebs gehört zu den am häufigsten diagnostizierten Neoplasien und ist nach wie vor weltweit eine der Hauptursachen für Krebs-assoziierte Todesfälle. Das Nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist die häufigste Form von Lungenkrebs und macht 85% aller Lungenkrebsfälle aus. Cannabinoid (CB)-Rezeptoren (CB1 und CB2) sind Teil des sogenannten Endocannabinoid-Systems. Sie werden in Tumorzellen verschiedener Krebsarten, einschließlich dem Lungenkrebs, exprimiert und können das Tumorwachstum beeinflussen. Darüber hinaus exprimieren auch Zellen, die in der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen liegen (in der sogenannten Tumor Mikroumgebung [Tumor microenvironment; TME]), CB1 und CB2 Rezeptoren. Seit langem ist bekannt, dass Immunzellen des TME das Tumorwachstum wesentlich beeinflussen können. Die Rolle von CB1 und CB2 Rezeptoren des TME in der Tumorentwicklung ist jedoch unklar. Wir untersuchten daher den Einfluss von CB1 und CB2 Rezeptoren des TME auf das Tumorwachstum in einem NSCLC-Modell.
Um Tumore zu generieren, die keine CB Rezeptoren im TME exprimieren, verwendeten wir ein NSCLC-Modell der Maus. Dazu wurden CB1- (CB1-/-) und CB2-knockout (CB2-/-) Mäusen oder ihren Wildtyp (WT)-Littermates subkutan KP Adenokarzinomzellen (mit einer Kras-Mutation und einem ausgeknockten p53 Gen) aus einem Lungenkrebs der Maus verabreicht. Wir verwendeten In-situ-Hybridisierung und Immunfluoreszenz, um die Expression von CB1- und CB2-Transkripten in Tumor- und Immunzellen zu bestimmen. Das Immunzell-Profil des TME wurde mittels Durchflusszytometrie analysiert.
Beide CB-Rezeptoren werden im NSCLC Modell und in menschlichem NSCLC Gewebe sowohl in Tumorzellen als auch in Immunzellen des TME exprimiert. Die Expression von CB2-mRNA in Tumor-infiltrierten Immunzellen war stärker als die von CB1 Rezeptoren. Ferner beobachteten wir, dass nur der Gen-Knockout oder die pharmakologische Blockade von CB2, aber nicht von CB1, zu einem signifikanten Rückgang des Tumorwachstums führte. Der CB2 knockout in der Maus (d. h. die Deletion von Cnr2, dem codierenden Gen für den CB2 Rezeptor) führte zu einer erhöhten Infiltration und antitumorigenen Aktivität von CD8+ T- und natürlichen Killerzellen (NK) im Tumor. Darüber hinaus erhöhte das Fehlen des CB2 auf den Wirtszellen der CB2-knockout Maus die Menge an CCL21 Chemokin (C-C motif ligand 21) im Tumor. Des Weiteren war die Expression von PD-1 (programmed cell death protein 1) auf lymphoiden und des PD-1 Liganden PD-L1 (programmed death-ligand 1) auf myeloiden Zellen erhöht. Die Expression des CCL21 Rezeptors, CCR7, war auf den CD8+ T- und NK-Zellen von CB2-/- - im Vergleich zu den WT-Mäusen - signifikant reduziert. Eine wichtige Entdeckung war, dass die CB2-knockout Mäuse deutlich besser auf eine Anti-PD-1-Antikörpertherapie ansprachen als die WT-Mäuse. Diese Art von Immuntherapie mit Anti-PD-1-Antikörpern verstärkte die Infiltration von CD8+ T- und NK-Zellen in das TME von CB2-/- Mäusen.
Insgesamt lassen die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse den Schluss zu, dass CB2 Rezeptoren des TME eine immunsuppressive und Tumorwachstum-fördernde Rolle im NSCLC Modell spielen, indem sie die Infiltration und zytotoxische Aktivität von CD8+ T- und NK-Zellen, die nachweislich Tumorwachstum inhibieren können, begrenzen. Ein Knockout von CB2 Rezeptoren in Zellen des TME könnte einen zusätzlichen klinischen Nutzen für eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie des NSCLC bieten.
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