| Tumorzellen existieren in einem organähnlichen System von komplexen Zellinteraktionen, das als Tumormikroumgebung (TMU) bezeichnet wird. Die TMU besteht aus einer Kombination von Immunzellen, nicht-immunen Stromazellen und einer Fülle von azellulären Komponenten, die gemeinsam zur Tumorentwicklung beitragen. Durch die Beeinflussung der Form der TMU können diese azellulären Komponenten das empfindliche Gleichgewicht, das für die Tumorkontrolle verantwortlich ist, in Richtung Immun-Überwachung oder -Entkommen verschieben. Diese kumulative Dissertation konzentriert sich auf den Einfluss löslicher Mediatoren auf Komponenten der TMU und ihre Auswirkungen auf das Tumorwachstum. Die untersuchten Mediatoren üben nachweislich starke immunmodulatorische Funktionen aus. Das Zytokin IL-33 und Komponenten des Endocannabinoidsystems (ECS), mit dem Schwerpunkt auf Monoacylglycerol-Lipase (MGL) und dessen Substrat 2-Arachidonoylglycerol (2-AG), einem bekannten Endocannabinoid, werden in den drei enthaltenen Publikationen behandelt:
- In der ersten Veröffentlichung untersuchten wir die immunmodulatorische Wirkung von IL-33 in einem heterotopen und chemisch-induzierten Colitis-assoziierten Darmkrebsmodell (CRC). In diesen Modellen reduzierte die Behandlung von Mäusen mit IL-33 das Tumorwachstum. Die Verringerung der Tumorgröße war von der Anwesenheit eosinophiler Granulozyten in der TMU abhängig. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die IL-33-Aktivierung direkt zu einer erhöhten Überlebensrate, Degranulation und Migration von eosinophilen Granulozyten führte.
- Komponenten des ECS sind für ihre Fähigkeit bekannt Immunzellfunktionen zu vermitteln, aber auch das Verhalten von Tumorzellen direkt zu beeinflussen. In diesem umfassenden Übersichtsartikel wird die Literatur über das ECS im Zusammenhang mit der TMU untersucht und es werden mögliche Auswirkungen auf die Tumorprogression beleuchtet. (Endo)cannabinoide können potente Mediatoren sein, die den Zustand der TMU beeinflussen.
- Die Rolle der MGL-Expression in der Tumorpathogenese wurde umfassend untersucht, ihr Einfluss auf die TMU ist jedoch nach wie vor nicht klar. Wir haben ein heterotopes Modell für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) in einer MGL-defizienten Maus verwendet, um die Auswirkungen von MGL und dessen Substrat 2-AG auf den Zustand der TMU zu untersuchen. Interessanterweise verringerte die Abwesenheit von MGL in der TMU das Wachstum des NSCLC und ging mit einer erhöhten Konzentration von 2-AG und einer Zunahme der eosinophilen Granulozyten und CD8+ T-Effektorzellen einher. Wir fanden heraus, dass 2-AG die Rekrutierung und Aktivierung von eosinophilen Granulozyten und CD8+ T-Zellen in vitro vermittelt und somit zu einer tumorwachstums-verringernden TMU beiträgt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die untersuchten Mediatoren vielversprechende Ziele für die Induktion eines antitumorigenen Milieus sind und eine Option als Adjuvans für Immuntherapien darstellen könnten. |
