| Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine aggressive neoplastische Erkrankung, die das lymphatische System betrifft. Obwohl eine zeitgemäße Chemo-Immuntherapie einen nicht unerheblichen Teil der DLBCL-Patient/innen heilen kann, sterben dennoch 40% der Betroffenen an ihrer Erkrankung. Ein Grund hierfür liegt in der großen Heterogenität der Neoplasie, welche sich unter anderem in zwei krankheitsrelevanten Subtypen widerspiegelt. Um von dieser heterogenen Erkrankung betroffenen Patient/innen helfen zu können, besteht daher ein ständiger Bedarf an neuen diagnostischen oder prognostischen Markern, um das Risiko der Betroffenen a priori feststellen und um darüber hinaus auch neue zielgerichtete Therapien ermöglichen zu können.
Die zelluläre Proteinsynthese beginnt mit der Stufe der Translations-Initiation. Diese stellt eine wichtige Regulationsstufe des gesamten Prozesses dar. Die Funktion der Translations-Initiation, die durch sogenannte eukaryontische Translations-Initiationsfaktoren (eIFs) realisiert wird, besteht darin, ein Elongations-kompetentes Ribosom auf der Protein-kodierenden mRNA zusammenzubauen. Neben dieser entscheidenden Rolle im regulären Zellmetabolismus weiß man heute aber auch, dass eIFs zu verschiedenen neoplastischen Erkrankungen beitragen. Beim DLBCL wurden, abgesehen von bestimmten eIFs, die bereits mit seiner Pathogenese in Zusammenhang gebracht wurden, die meisten eIFs jedoch noch nie untersucht.
Um diese Lücke zu schließen und zugleich nach neuen Markern für die DLBCL-Pathogenese zu suchen, wurden in dieser Studie 16 eIFs auf ihre mögliche krankheitsrelevante Rolle im DLBCL hin analysiert. Zu diesem Zweck wurde bei einer Kohorte, bestehend aus primären (n=34) und sekundären (n=22) DLBCL-Patientenproben, die mRNA-Expression des untersuchten eIF-Panels bestimmt. Als nicht neoplastische Kontrollen wurden Keimzentrums-B-Zellen eingeschlossen, welche aus nicht neoplastischen Tonsillen (n=5) isoliert wurden. Die Auswertung zeigte eine höhere Expression von 12 der 16 eIFs im DLBCL im Vergleich zu den nicht neoplastischen B-Zell-Kontrollen (p<0,003). Weiters wiesen 8 eIFs des untersuchten Panels eine höhere mRNA-Expression im aggressiveren im Vergleich zum weniger aggressiven DLBCL-Subtyp auf (p<0,05). Anschließende immunhistochemische und Westernblot-Untersuchungen auf Proteinebene bestätigten die Überexpression von eIF1A und eIF3d im DLBCL. Im Fall von eIF2B5 zeigten die mRNA-Daten nicht nur eine Überexpression im DLBCL auf, sondern auch eine Assoziation mit dem aggressiveren der beiden DLBCL-Subtypen. Beides konnte mittels immunhistochemischer Analyse bestätigt werden (p<0,04). Des Weiteren ergab die Auswertung auch eine Assoziation zwischen hoher EIF2B5 mRNA-Expression und schlechterem Patientenüberleben in der Studienkohorte (p=0,005). Dieses Resultat konnte in zwei öffentlich zugänglichen Expressions-Datensätzen von DLBCL-Patient/innen (n=58 und n=200, p<0,015) und auch auf Proteinebene mittels Immunhistochemie (p=0,006) bestätigt werden. Schließlich stellte sich EIF2B5 in der multivariaten Analyse auch als unabhängiger prognostischer Faktor im DLBCL heraus (p=0,003).
Zusammenfassend zeigte die hier vorgestellte Studie einen stark deregulierten Translations-Initiationsweg im DLBCL auf. Besonders hervorzuheben sind jedoch die Ergebnisse von eIF2B5, welche auf ein mögliches prognostisches und diagnostisches Potenzial dieses eIFs in der DLBCL-Pathogenese hinweisen. |
