| Kolorektale Karzinome sind Tumorerkrankungen, die besonders in der westlichen Welt häufig auftreten. Als Risikofaktoren für kolorektale Karzinome gelten entzündliche Erkrankungen des Darms und Lebensstile, die den übermäßigen Konsum von rotem Fleisch, Tabak und Alkohol beinhalten. Obwohl bereits große Fortschritte bei der Erkennung und Behandlung von kolorektalen Karzinomen erzielt wurden, stellt die Erkrankung in den USA den dritthäufigsten Grund für krebsbedingtes Ableben dar. In den letzten Jahren ist das Forschungsinteresse am Endocannabinoidsystem in der Krebsforschung erwacht, da einige Komponenten dieses Systems unter pathologischen Bedingungen anders exprimiert werden als unter physiologischen. Der Cannabinoid Rezeptor 1 (CB1) scheint ein Tumorsuppressor zu sein, wohingegen die Funktion des atypischen Cannabinoid Rezeptors GPR55 in gastrointestinalen Tumorerkrankungen noch relativ unerforscht ist.
GPR55 spielt in vielen physiologischen und pathologischen Prozessen des Gastrointestinaltrakts eine Rolle und wirkt in einigen Krebsarten wachstumsfördernd. Außerdem fördert der Rezeptor die entzündungsbedingte Einwanderung von Leukozyten in das Kolon. Das Ziel dieser Dissertation war es daher, bisher unbekannte Funktionen von GPR55 in der Entstehung und Fortschreitung des Kolonkarzinoms aufzuklären. Zusätzlich sollte untersucht werden, welche Funktion CB1 in kolorektaler Karzinogenese ausübt.
Mittels chemisch induzierter Krebsmodelle in Mäusen wird in dieser Arbeit gezeigt, dass GPR55 eine tumorfördernde Rolle spielt, die wahrscheinlich darauf basiert, dass bestimmte Leukozyten – insbesondere myeloide Suppressorzellen und T-Zellen – in die Tumoren rekrutiert werden. Außerdem wurde herausgefunden, dass die tumorfördernden Moleküle Cyclooxygenase-2 und STAT3 im Tumorgewebe von GPR55 knockout (GPR55-/-) Mäusen in geringerem Ausmaß vorhanden waren. GPR55 dürfte daher die Zusammensetzung des Tumorgewebes dahingehend beeinflussen, dass mehr tumorfördernde Faktoren vorhanden sind. Die Anwendung der chemisch induzierten Krebsmodelle auf CB1 knockout (CB1-/-) und Doppelknockout (CB1-/-GPR55-/-) Mäuse hat weiters ergeben, dass GPR55 eine entgegengesetzte Rolle zu CB1 spielt. Expressionsanalysen der beiden Rezeptoren haben gezeigt, dass ihre mRNA Levels sowohl in Mausgeweben als auch in Biopsien von Patienten unterschiedlich reguliert werden. Die epigenetische Methylierung von CNR1 (dem Gen, das für CB1 kodiert) und GPR55 in den Patientenproben war auch jeweils unterschiedlich reguliert.
Insgesamt weisen die hier präsentierten Daten darauf hin, dass GPR55 und CB1 in der kolorektalen Karzinogenese entgegengesetzte Funktionen ausüben, wobei ersterer Rezeptor als Onkogen und letzterer als Tumorsuppressor agiert. Diese Erkenntnis ist von großer Bedeutung, falls das Endocannabinoidsystem in der Zukunft als therapeutischer Angriffspunkt zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms genützt wird.
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