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Bibliografische Informationen

Titel

Neu Biomarker in Hepatozellulären und Kolorektalen Karzinom: PI3K/AKT/mTOR Signalweg und eukaryotischen Initiationsfaktoren

Kurzfassung

Theoretischer Hintergrund & Zielsetzung:
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt zu den häufigsten Lebertumoren .Trotz der guten Ergebnisse, die im Krankheitsmanagement und in der Diagnose erzielt worden sind, beträgt die Überlebensrate von Patienten mit HCC weniger als 8 Monate. Mehr als 90% der HCC Fälle entwickeln sich aus einer hepatischen Verletzung oder Entzündung. Deshalb sind Biomarker, die HCC von Entzündungen und Zirrhose unterscheiden, erforderlich um die Prognose der Patienten zu verbessern. Das kolorektale Karzinom (CRC) stellt mit mehr als 1,2 Millionen diagnostizierten Fällen pro Jahr weltweit die dritthäufigste Todesursache der Tumorerkrankungen dar. Die Proteinderegulierung spielt bei der Entwicklung des Tumors eine wesentliche Rolle. Der erste Schritt in diesem Entstehungsprozess wird durch die eukaryotischen Initiationsfaktoren (eIFs) geregelt und wird als limitierender Schritt in der Proteinsynthese angesehen. Die eIFs bilden die Hauptbestandteile in der Tumortherapie und stehen in funktioneller Verbindung mit dem PI3K/AKT/mTOR Signalweg. Der erste Teil dieser Arbeit richtet den Fokus auf eIF5 und seiner potentiellen Rolle als prognostischer Biomarker für die chronische Leberentzündung Hepatitis B Virusinfektion (HBV) und Hepatitis C Virusinfektion (HCV), das HBV- und HCV-assoziierte hepatozelluläre Karzinom, das nicht viral induzierte HCC, ASH und Morbus Wilson.
Das zweite Hauptaugenmerk dieser Arbeit galt der Rolle von eIFs und den mTOR Mitgliedern im kolorekaten Karzinom.
Methoden:
Die Expression von eIFs und mTOR Mitgliedern wurde in HBV, HCV, HBV- und HCV-assoziiertem HCC, nicht viral induziertem HCC, ASH und Morbus Wilson im Vergleich zu nicht-neoplastischem Gewebe auf Proteinebene mittels Immunhistochemie und Immunblots untersucht. Die Expression von eIFs und mTOR Mitgliedern wurde in primären niedrig- und hochgradigen Kolonkarzinomen (CC) und Rektumkarzinomen (RC) im Vergleich zu nicht-neoplastischem Gewebe auf Protein und mRNA Ebene analysiert. Um das therapeutische Potenzial zu bewerten, wurden siRNA–Knockdowns gegen eIF1, eIF5 und eIF6 in HCT116 und HT29 Zelllinien durchgeführt.
Ergebnisse:
Auf Proteinebene wurde eine erhöhte Expression von eIF5 in HBV, HCV, in HBV- und HCV-assoziiertem HCC, nicht viral induziertem HCC, ASH und Morbus Wilson nachgewiesen.
In niedrig- und hochgradigen CC- und RC-Patienten zeigte sich eine signifikante Überexpression auf Protein- und mRNA-Ebene für mTOR Mitglieder und den meisten eIF-Untereinheiten. Da sich eIF1, 5 und 6 als vielversprechendste Kandidaten in der Therapie von CRC darstellten, untersuchten wir diese drei eIF Untereinheiten ausführlicher in Silencing- Experimenten. Nach erfolgreichem Silencing von eIF1, eIF5 und eIF6 zeigte sich sowohl in der Proliferationsrate als auch in der Klonogenität von HCT116- und HT29-Zellen eine signifikante Reduktion. Zu späteren Zeitpunkten des Knockdowns wurde eine deutliche Erhöhung der Apoptose beobachtet. Das Silencing von eIF1, eIF5 und eIF6 führte zu einer Reduktion von Polysomen, was auf eine generelle Reduktion der Proteintranslation hinweist.
Schlussfolgerung:
eIF5 wurde sowohl als prädiktiver und auch als prognostischer Biomarker in HBV, HCV, HBV- und HCV-assoziiertem HCC, nicht viral induzierten HCC, ASH und Morbus Wilson identifiziert. eIF Untereinheiten zeigten eine signifikante Überexprimierung in Lebermetastasen des primären CRC, Um einen tieferen mechanistischen Einblick in die vielfältige Rolle von eIF1, eIF5 und eIF6 in der Tumorentstehung zu gewinnen, sind zukünftige Studien erforderlich. Allerdings kann man schlussfolgern, dass vor allem eIF1, eIF5 und eIF6 in niedrigen und hochgradigen CRCs sowohl als prognostische als auch als prädiktive Biomarker eingesetzt werden können.

Schlagwörter

Hepatozelluläres Karzinom, kolorektales Karzinom, eukaryotischen Initiationsfaktoren, PI3K/AKT/mTOR Signalweg

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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