Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der PGD2 Rezeptoren in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Kurzfassung

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind durch wiederholt auftretende oder persistierende Entzündungen des Magen-Darm-Trakts charakterisiert. CED betrifft nahezu 5 Millionen Menschen auf der Welt und die Prävalenz und Inzidenz der Krankheit steigt permanent. CED manifestiert sich in zwei Hauptformen, nämlich der Colitis Ulcerosa (CU, engl.: ulcerative colitis, UC) und dem Morbus Crohn (MC, engl.: Crohn’s disease, CD). Als mögliche krankheitserregende Faktoren werden der genetische Hintergrund, Umweltfaktoren, Darmflora, und eine gegen die Darmflora überschießende Immunantwort angegeben. Die in der Klinik angewandte Therapie versucht die Krankheit in eine Remissionsphase zu bringen, vor allem unter Verwendung von Entzündungshemmern. Es ist seit langem bekannt, dass PGD2 Rezeptoren, nämlich der „chemoattractant receptor-homologues expressed in Th2 cells“ (CRTH2) und der „D-type prostanoid-receptor-1“ (DP) eine Rolle in Entzündungsreaktionen haben. Trotzdem haben wir nur geringe Informationen über die Rolle, die sie in der CED spielen. Unser Ziel war es, die Rolle von CRTH2 und DP im Pathomechanismus der CU und MC anhand von humanen Darmbiopsien und zwei experimentell induzierten Kolitis-Modellen, die zahlreiche gemeinsame Charakteristika mit der humanen Form der Erkrankung teilen, zu untersuchen. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe detektierten wir höhere Prostanoid-Konzentrationen im Blutserum von CU- und MC-Patienten und höheren Mengen an CRTH2 Rezeptorproteine im Kolon. Die aus dem Blut von CU-Patienten isolierten Eosinophilen zeigten aber weniger membrangebundenes CRTH2 als in den Kontrollen. Übereinstimmend damit konnten wir in den aus Kontrollgruppen isolierten Eosinophilen eine starke CRTH2 Internalisierung nach Rezeptoraktivierung beobachten. Diese Ergebnisse weisen auf eine wichtige Rolle der PGD2 - CRTH2 Signalachse in der CED hin. Um einen tieferen Einblick in die Rolle der PGD2-Rezeptoren in der Kolitis zu gewinnen, haben wir eine pharmakologische Hemmung von CRTH2 (mittels Cay10595 und OC-459, als CRTH2 Antagonisten) und DP (mittels MK0524, als DP Antagonist) in vivo durchgeführt. Dazu wir benutzten die chemischen Agenzien Dextransulfat Sodium (DSS) und 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS), um eine der humanen CU und MC entsprechende Kolitis in Mäusen zu induzieren. Cay10595 und OC-459 verbesserten die Symptome der Kolitis durch eine Hemmung der Leukozyten-Rekrutierung. In der DSS- und TNBS-Kolitis resultierten durch die CRTH2-Inhibitoren interessanterweise zwei unterschiedliche Leukozyten-Profile im Kolon der Mäuse. Verabreichung von MK0524 verschlimmerte den Schweregrad der Kolitis und wenn es mit OC-459 (kombiniert) gegeben wurde, hob es die protektive, antiinflammatorische Wirkung der CRTH2 Antagonisten auf. Dieses Phänomen ließ darauf schließen, dass eine Interaktion zwischen CRTH2 und DP existieren könnte. Um diesen Mechanismus zu untersuchen, haben wir CRTH2 und DP in Eosinophilen mit DK-PGD2 oder mit PGD2 aktiviert und die Effekte des CRTH2 und DP-Antagonismus (durch OC-459 und MK0524) auf die Zellmigration gemessen. Unsere Ergebnisse zeigten eine klare promigratorische Rolle für CRTH2, hingegen eine pro- und/oder antimigratorische für DP, abhängig davon, ob der Rezeptor einen Liganden gebunden hatte oder nicht. Antagonismus von CRTH2 kann also eine Hemmung der Migration bewirken. Außerdem konnten wir die proinflammatorische Rolle von Eosinophilen in der TNBS-Kolitis mithilfe genetisch modifizierter Mäusen aufzeigen. Für diese Experimente haben wir Eosinophilen-depletierte Δdbl-GATA knockout Mäuse (welche eine Eosinopenie besitzen) und IL-5 transgenetische Mäuse (die eine Eosinophilie besitzen) verwendet. Auf der Basis unserer Ergebnisse könnte man CRTH2-Antagonisten (einige von ihnen sind bereits in Klinischen Studien für Asthma bronchiale) als neue Pharmakotherapeutika der für die Behandlung von CED in Betracht ziehen.

Schlagwörter

CED; CD; CU; CRTH2, DP, Eosinophile

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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