Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

Verhaltensänderungen bei experimenteller Colitis in Mäusen: Bedeutung von psychologischem Stress, Peptid YY und Glucagon-like Peptide-1

Kurzfassung

Einleitung: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) gehen oft mit Angsterkrankungen und Depression einher, und chronischer Stress kann zu einer Exazerbation von CED führen. Diese Dissertation hatte zum Ziel, endokrine Signalwege zwischen Gastrointestinaltrakt und Gehirn und ihre Rolle in der Darm-Hirn-Kommunikation bei Entzündung zu erforschen. Hierfür wurden drei unterschiedliche experimentelle Ansätze in männlichen Mäusen gewählt. Im Ansatz I wurden Verhaltensänderungen bei experimenteller Colitis, nach psychologischem Stress und einer Kombination beider Interventionen analysiert. Im Ansatz II wurde die Beteiligung der Darmhormone Peptid YY (PYY) und Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) bei experimenteller Colitis untersucht. Ansatz III befasste sich mit der Bedeutung von PYY bei viszeralem Schmerz.
Methodik: Eine Colitis wurde durch Zugabe von Dextran Sulfate Sodium (DSS, 2%, 7 Tage) zum Trinkwasser induziert, psychologischer Stress durch Exposition auf Water-Avoidance-Stress (WAS, 1 Stunde täglich, 7 Tage) ausgelöst. Das Verhalten wurde mittels Open-Field-Test (OF), Sozialinteraktionstest (SI), Tail-Suspension-Test (TST) und Forced-Swim-Test (FST) analysiert. Entzündungsgrad, Futter- und Wasserkonsum sowie Verhalten im OF und SI wurden auch nach kombinierter Gabe des Y2-Rezeptorantagonisten BII0246 und GLP-1-Rezeptorantagonisten Exendin-(9-39) gemessen. Die Auswirkungen eines PYY-Knockout und einer Behandlung mit dem Y2-Rezeptoragonisten PYY-(3-36) und Y2-Rezeptorantagonisten BII0246 auf schmerzassoziierte Verhaltensweisen, lokomotorische Aktivität, übertragene Schmerzüberempfindlichkeit und Mausgesichtsausdruck wurden nach intrarektaler Gabe von Allylisothiocyanat (1 oder 2%) untersucht.
Ergebnisse: (1) Die DSS-induzierte Colitis führte zu einer Abnahme der Lokomotion und des Sozialverhaltens und einer Zunahme der Ängstlichkeit. (2) Die Colitis ging mit einem Anstieg der Plasmaspiegel von Neuropeptid Y (NPY) und der Expression von Cyclooxygenase-2 (COX 2) mRNA im Hypothalamus sowie mit einer Abnahme der Expression von NPY, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und Mineralkortikoidrezeptor mRNA im Hippocampus einher. (3) Wiederholte Exposition auf WAS hatte kaum Einfluss auf das Verhalten, verhinderte jedoch die durch DSS hervorgerufenen Verhaltensänderungen im OF und SI. WAS hatte keinen Einfluss auf den Colitis-Schweregrad, da Colon-Länge, Colon-Gehalt an Myeloperoxidase (MPO) und Zytokin-Plasmaspiegel unverändert blieben. (4) Nach WAS kam es zu einer Abnahme der Expression von Corticotropin-Releasing Factor (CRF) mRNA im Hippocampus. Der protektive Effekt von WAS gegenüber DSS-induzierten Verhaltensänderungen war mit einem Anstieg der Corticosteronspiegel und der Expression von NPY mRNA im Hypothalamus assoziiert. (5) Die DSS-induzierte Colitis steigerte die PYY- und Preproglucagon-Expression im Colon und den PYY- und GLP-1-Spiegel im Plasma. (6) BII0246 plus Exendin-(9-39) erhöhte die MPO-Konzentration im Colon unabhängig von der DSS-Behandlung und bewirkte bei DSS-behandelten Tieren eine Abnahme des Futterkonsums sowie Verhaltensänderungen im OF. (7) Genetische PYY-Deletion verstärkte schmerzassoziierte Verhaltensreaktionen und die übertragene Schmerzempfindlichkeit auf intrarektale Verabreichung. (8) BII0246 erhöhte ebenfalls die schmerzassoziierten Verhaltensreaktionen auf Allylisothiocyanat, während PYY-(3-36) wirkungslos war.
Schlussfolgerung: Die Abnahme der NPY- und BDNF-Expression im Hippocampus und der Anstieg der COX-2-Expression im Hypothalamus tragen wahrscheinlich zu den Verhaltensänderungen bei experimenteller Colitis bei. Die WAS-induzierte Resilienz gegenüber Colitis-induzierten Verhaltensänderungen hängt mit dem Anstieg der hypothalamischen NPY-Expression und Corticosteronspiegel zusammen. PYY und GLP-1 vermindern colitis-induzierte Verhaltenseinschränkungen. Außerdem wirkt PYY über periphere Y2-Rezeptoren hypoalgetisch.

Schlagwörter

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2016

Volltext

Volltext downloaden