| Endocannabinoide, wie z. B. Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG), spielen eine wichtige Rolle bei der Darmentzündung. Sie wirken über Cannabinoid- (CB1 und CB2) und GPR55-Rezeptoren, die Teil des Endocannabinoid-Systems sind. Monoacylglycerol Lipase (MAGL) das Schlüsselenzym für den Abbau von 2-AG ist im Gehirn, und auch in dem gesamten Verdauungstrakt exprimiert.
GPR55 ist ein atypischer Cannabinoid-Rezeptor, der mit einigen pathophysiologischen Funktionen in Verbindung gebracht wird. Sein Agonist ist das Phospholipid Lysophosphatidylinositol (LPI), das selbst kein Cannabinoid ist. Dennoch wirken einige Cannabinoide auch über den GPR55-Rezeptor. GPR55-/- knockout Mäuse haben keinen offensichtlichen Phänotyp, aber in Modellen wurde gezeigt, dass die Inhibierung von GPR55 einen gewissen Schutz vor neuropathischen und entzündungsbedingten Schmerzen bewirkt.
In meiner Doktorarbeit untersuchte ich die Auswirkungen des MAGL Inhibitors JZL184 sowie des GPR55-Antagonisten CID16020046 in Modellen von experimenteller Kolitis und Kolitis-assoziiertem Krebs in Mäusen.
Der GPR55-Antagonist konnte das Ausmaß der chemisch-induzierten experimentellen Kolitis verringern, sowie auch die Leukozytenrekrutierung in die Lamina propria des Kolons verringern. GPR55-/- knockout Mäuse waren vor einer schweren Darmentzündung geschützt. Die Zytokin-Expression war in der mit dem selektiven GPR55 Antagonisten behandelten Gruppe reduziert. Die Inkubation der Maus-Makrophagen-Zelllinie J774.1 mit dem GPR55-Antagonist verringerte C5a-induzierte Migration und die CD11b-Expression. Die Chemotaxis von humanen Neutrophilen wurde durch den GPR55-Antagonisten gehemmt.
Der selektive Inhibitor von MAGL, JZL184, verringerte das Ausmaß der Entzündung in der experimentellen Kolitis, sowie auch die Gesamtfläche der Tumore in einem Modell von Kolitis-induziertem Darmkrebs. MAGL -/- knockout Mäuse hatten signifikant weniger Tumore und weniger schwere Darmentzündung im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen.
Im Gegensatz zu den Cannabinoidrezeptoren spielt GPR55 eine proinflammatorische Rolle in der experimentellen Kolitis. Genetische und pharmakologische Hemmung der MAGL verbessert den Verlauf der Erkrankung. Somit stellen diese Bestandteile des Endocannabinoid-Systems interessante therapeutische Ziele für entzündliche Darmerkrankungen da.
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