| Ein Charakteristikum der Psoriasis ist die epidermale Hyperplasie (Akanthose), welche durch die überdurchschnittlich hohe Proliferation von schlecht differenzierten Keratinozyten (KCs) beeinflusst wird. Diverse Mausmodelle zur Psoriasis suggerieren einen positiven Feedback Mechanismus zwischen Langerhans Zellen (LCs) und Keratinozyten. Aus dem Knochenmark abstammende und entzündlich bedingte LCs besiedeln die psoriatische Epidermis, in welcher sie sich mit KCs in einem dichten physikalischen Verbund arrangieren. Darüber hinaus sind LCs potente Induktoren der T-zellvermittelten Immunantwort. Allerdings sind Mechanismen, welche entzündungsvermittelte LCs beeinflussen und eine abnormale KC Expansion bedingen kaum beschrieben.
Hier haben wir gezeigt, dass in gesunder menschlicher Haut die Expression von bone morphogenetic protein 7 (BMP7) grundsätzlich auf basale KCs begrenzt ist, während in der Epidermis von psoriatischen Läsionen hohe Werte von BMP7 detektierbar sind. Die BMP7 Hochregulation in der Epidermis von KCs und LCs wird begleitet von der Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade pSmad1/5/8. In in vitro Modellen zur Differenzierung von LCs, induziert BMP7 die Generation von proliferativen CD1a+ CD207+ Zellen mit entzündlichen Eigenschaften: (1) Hochregulation von inflammatorischen Genen, i.e., Zytokinen und Chemokinen, (2) hohe Expression von CD1c,CD36 und CD206, (3) Fehlen von Birbeck Granulaten, (4) erhöhte Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf mikrobiologische Aktivierung, und (5) eine große Kapazität zur Stimulation von CD4+ T Zellen. Weiter scheint die BMP Signalkaskade, funktionell bedeutsam für die Bildung von psoriatische Läsionen in vivo zu sein. Unsere Analyse von zwei unabhängigen Psoriasis Mausmodellen zeigte, dass eine Beeinträchtigung der BMP Signalkaskade durch die intradermale Injektion des BMP Antagonisten Noggin, zu einer verminderten epidermalen Verdickung und weniger ausgeprägten Schwellung führt. Darüber hinaus zeigte sich eine Korrelation zwischen der Reduktion der epidermalen BMP7 Expression und dem klinischen Fortschritt bei Psoriasis Patienten, welche mit topischem Dihtranol behandelt wurden.
Wir können in unserem Modell zeigen, dass eine geringgradige Veränderung von BMP7 in der Epidermis maßgeblich die KC und LC Homöostase beeinflusst. Überdurchschnittlich hohe BMP7 Level, welche von KCs in psoriatischen Läsionen exprimiert werden, begünstigen epidermale Veränderungen und induzieren die Differenzierung von proliferativen, entzündlich -geprägten LCs. Daher könnte ein Eingriff in die BMP Signalkaskade möglicherweise einen therapeutischen Angriffspunkt für psoriatischen Haut -Manifestationen darstellen. |
