Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe als therapeutische Strategie bei adipositasassoziierter HFpEF

Kurzfassung

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist ein komplexes Krankheitsbild mit weltweit zunehmender Prävalenz, bedingt durch steigende Adipositasraten und eine alternde Bevölkerung. Trotz ihrer wachsenden klinischen Bedeutung stehen bislang nur begrenzte zielgerichtete Therapieoptionen zur Verfügung. Adipositas ist durch ein dysfunktionales Fettgewebe gekennzeichnet, das erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren, Insulinresistenz sowie einen chronisch pro-inflammatorischen Zustand begünstigt und dadurch zur kardialen metabolischen Dysregulation sowie zur diastolischen Dysfunktion beiträgt.

Eine gesteigerte Lipolyse im Fettgewebe stellt einen zentralen Mechanismus dieser maladaptiven Fett-Herz-Interaktion dar. Vor diesem Hintergrund wurde die Hypothese aufgestellt, dass die pharmakologische Hemmung der Lipolyse die adipositasassoziierte HFpEF verbessern kann. Ziel dieser Arbeit war es daher, das therapeutische Potenzial der Hemmung der adipösen Triglyzeridlipase mittels des Inhibitors Atglistatin im direkten Vergleich zur kalorischen Restriktion in einem murinen HFpEF-Modell zu untersuchen. Hierfür wurde ein etabliertes Modell, bestehend aus metabolischem und hämodynamischem kardialen Stress, verwendet und eine umfassende phänotypische Charakterisierung durchgeführt.

Die Hemmung der Triglyzeridlipase führte zu einer deutlichen Verbesserung von Adipositas, diastolischer Dysfunktion, Glukosehomöostase, reduzierte oxidativen Stress und Entzündung im Fettgewebe. Im Vergleich zur kalorischen Restriktion zeigte Atglistatin stärkere Effekte auf die diastolische Funktion und reduzierte IL-1β effektiver. Die zusätzliche Blockade inflammatorischer Signalwege durch neutralisierende Antikörper gegen IL-6 und IL-1β führte zu keinen weiteren Verbesserungen, was darauf hindeutet, dass die Effekte der ATGL-Inhibition über diese Signalwege vermittelt werden. Darüber hinaus verbesserte Atglistatin auch die kardiale Funktion in einem Modell der altersassoziierten HFpEF.

Zusammenfassend stellt die Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe einen vielversprechenden und mechanistisch neuartigen Therapieansatz bei HFpEF dar. Im Vergleich zur kalorischen Restriktion zeigt die ATGL-Inhibition ausgeprägtere Effekte auf die metabolische Homöostase und diastolische Dysfunktion und besitzt somit Potenzial für zukünftige translationale Anwendungen.

Schlagwörter

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion; Adipositas; Fettstoffwechsel; Entzündung;

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Stockner, Alina; BSc MSc

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation

Universitätsklinik für Innere Medizin

Studium