Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Epigenetische Modifikation der kardialen Funktion

Kurzfassung

Hintergrund:
Die Herzinsuffizienz (HF) stellt ein weltweites Gesundheitsproblem dar, mit hoher Prävalenz und ist verbunden mit hoher Morbidität und Mortalität. In Europa sind allein knapp 14 Millionen PatientInnen betroffen. In Österreich leiden ungefähr 1-2% der Gesamtbevölkerung an einer chronischen Herzinsuffizienz, wobei fast 14.000 Menschen jährlich an dieser Erkrankung sterben. Ungefähr die Hälfte aller Herzinsuffizienz PatientInnen leiden an Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Die charakteristischen Eigenschaften der HFpEF sind
linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), erhöhter
linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Vergrößerung des linken Atriums, sowie erhöhte NT-proBNP
Werte, während die Ejektionsfraktion erhalten bleibt. Diese Veränderungen gehen mit folgenden klinischen Symptomen einher Leistungsminderung, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Dyspnoe und Ödeme. Während es für Herzinsuffizienz mit
reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eine mehrere Therapiemöglichkeiten gibt, basiert die Behandlung von HFpEF weitgehend auf symptomatischer Therapie. Bisher konnte nur unter Natriumglukose Kotransporter 2 (SGLT2) -Inhibitoren die Prognose von HFpEF PatientInnen verbessert werden. Deshalb werden Alternativen dringend benötigt.
HDACs sind Enzyme, die durch posttranslationale Modifikation der Histon-Proteine eine entscheidende Rolle in der Regulation der Genexpression spielen. HDACInhibitoren (HDACi) werden bisher in der Behandlung von T-Zell Lymphomen
eingesetzt. In diversen präklinischen Studien zeigten HDACi positive Effekte auf die myofibriläre Relaxation. Die zu Grunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind bisher noch nicht genau erforscht und HDACi wurden noch nicht am humanen Myokard getestet. Des Weiteren können nicht-spezifische pan-HDACi schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, wie Myelosuppression führen, weshalb sie für die Therapie der HF nicht geeignet sind. Daher ist die Entwicklung Isoform-selektiver HDACi, notwendig.

Ziel:
In dieser Arbeit wurden Auswirkungen selektiver-HDACi auf humanes Myokard erstmals untersucht.

Methodik:
Dafür wurden atriale Trabekel vom rechten Herzohr unter dem Mikroskop isoliert und in eine spezielle Anlage überführt. Dabei wurden die Trabekel mit einer elektrischen Quelle, sowie mit einem Kraftmesser verbunden. Die Trabekel wurden
anschließend mit Calcium-Ionen (Ca2+) versetzt, mit einer fixen Frequenz von 1 Hertz (Hz) elektrisch stimuliert und bis zu einer optimalen Länge vorgedehnt. Dann wurden die Trabekel entweder mit einem der beiden selektiven HDACi, einem panHDACi oder mit Placebo für 2 Stunden inkubiert. Funktionelle Parameter wie systolische und diastolische Kraft und Bewegungsmechanik wurden kontinuierlich
aufgezeichnet und analysiert.

Schlussfolgerung:
Die selektiven HDACi führten zu einem signifikanten Anstieg der entfalteten Kraft ohne Änderung der diastolischen Spannung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des
Weiteren war die systolische und diastolische Kinetik der Trabekel (dp/dtmax und dp/dtmin), die mit den selektiven HDACi inkubiert wurden, signifikant schneller.
Zusammenfassend führten isoform-selektive HDACi zu einer Verbesserung der systolischen und diastolischen Parameter.
HDACi, die auf spezifische Isoformen wirken, beeinflussen direkt die diastolische und systolische Funktion. Daher sind sie eine hoffnungsvolle therapeutische Möglichkeit in der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz unabhängig der
Ejektionsfraktion.

Schlagwörter

Herzinsuffizienz, HFpEF, HDAC Inhibitoren, isoform-selektive HDAC Inhibitoren

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2023

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