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Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Die Rolle der neutrophilen Myeloperoxidase in der Metastasierung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms  
 Lungenkrebs ist die zweithäufigst diagnostizierte Krebserkrankung und stellt weltweit die

tödlichste Krebsart. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist der am häufigsten

diagnostizierter Subtyp und macht etwa 85 % aller Lungenkrebsfälle aus. NSCLC ist eine

heterogene Erkrankung, die durch eine starke Infiltration von Immunzellen gekennzeichnet ist.

Unter anderem sind neutrophile Granulozyten eine der am häufigsten vorkommenden

Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung (TME). Tumorassoziierte Neutrophile (TANs)

üben oft pro-tumorigene Funktionen aus, die die Entwicklung und Progression von NSCLC

begünstigen. TANs produzieren verschiedene Proteine und Moleküle, die das

Tumorwachstum fördern können. Eines der Hauptproteine, das von Neutrophilen gebildet wird,

ist das hämhaltige Enzym Myeloperoxidase (MPO). MPO kann Wasserstoffperoxid sowie

Halid- und Pseudohalidionen (Cl⁻, Br⁻, SCN⁻) nutzen, um hochreaktive Produkte wie

Hypochlorsäure (HOCl⁻) zu erzeugen. In den letzten Jahren ist MPO zunehmend in den Fokus

geraten, da seine potenzielle Rolle bei der Förderung von Tumorwachstum und -progression

intensiv untersucht wird. Im Kontext von NSCLC konnte gezeigt werden, dass MPO die

Funktion verschiedener Zellen beeinflussen kann und somit zur Tumorprogression beiträgt.

Wir nehmen an, dass MPO das Tumorwachstum fördern kann, indem es das Überleben und

das Wachstum von Krebszellen begünstigt. Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, zu

untersuchen, ob MPO funktionelle Veränderungen in A549-Lungenkrebszellen (NSCLC)

hervorrufen kann und inwieweit dabei die enzymatische Aktivität des Proteins eine Rolle spielt.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass MPO die Proliferation von A549-Zellen steigert und

gleichzeitig die Apoptose reduzieren kann, was auf eine unterstützende Rolle bei der

Überlebensfähigkeit von Krebszellen hinweist. MPO bindet an die Oberfläche von A549-

Zellen, wobei die zelluläre Aufnahme mit der Zeit zunahm und MPO bis zu 72 Stunden in der

Zelle nachweisbar war. Eine kurze Behandlung mit MPO führte zu einem Anstieg der

Proteinspiegel von pAKT und pERK, was auf die Aktivierung wichtiger Überlebenssignalwege

hindeutet. Die Messung von HOCl mit Hilfe der Rhodamin-19 (R19s) -Sonde zeigte, dass

MPO, nach der zellulären Aufnahme durch A549-Zellen, seine enzymatische Aktivität

beibehält. Zudem reduzierte der MPO-Inhibitor 4-ABAH die MPO-induzierten Veränderungen

bei Proliferation und Apoptose. Auch die in vivo Behandlung von Mäusen mit 4-ABAH führte

im subkutanen Mausmodell zu einer signifikanten Reduktion des Tumorwachstums im

Vergleich zur DMSO-behandelten Kontrollgruppe. RNA-Sequenzierung zeigte, dass MPO das Transkriptionsprofil von A549-Zellen in Abhängigkeit von der Expositionsdauer unterschiedlich

veränderte. Interessanterweise reduzierte MPO die Migration, während es gleichzeitig die

Invasion von A549-Zellen erhöhte. Diese Effekte waren abhängig von der enzymatischen

Aktivität des Proteins. Darüber hinaus zeigte MPO eine protektive Wirkung auf das Wachstum

von Lungenkrebszellen unter chemotherapeutischer Behandlung mit Etoposid.

Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass MPO die Funktion von

Lungenkrebszellen verändern kann und dabei zur Überlebensfähigkeit von Tumorzellen

beiträgt. Damit konnten wir das Potential von MPO-Inhibitoren als therapeutische Strategie zur

Behandlung von NSCLC aufzeigen.  
 nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; Neutrophile; Myeloperoxidase; Krebszellen; proliferation; apoptose, EMT  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Cosic Mujkanovic, Nejra
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Pharmakologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Kargl, Julia; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag.rer.nat. PhD.
  Brcic, Luka; Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr.med.univ. Dr.rer.nat.
  Davies, Michael ; Professor