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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als prädiktiver Biomarker für das Therapieansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patient:innen mit NSCLC  
 Trotz erheblicher Fortschritte im Bereich der Krebs-Immuntherapie bleibt die prädiktive Bewertung des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eine zentrale Herausforderung. Ziel dieser Arbeit war es, die Dynamik zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) in peripherem Blutplasma als nicht-invasiven Biomarker zur Überwachung des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu untersuchen und ihren prädiktiven sowie prognostischen Nutzen zu bewerten. Zur Auswahl eines geeigneten Analyseverfahrens wurden mehrere kommerzielle ctDNA-Assays hinsichtlich Sensitivität und Spezifität mittels standardisierter Referenzmaterialen geprüft. Der AVENIO ctDNA Expanded Kit zeigte dabei die beste Gesamtperformance und wurde deshalb für die nachfolgende, klinische Studie eingesetzt. In dieser Studie wurden 167 Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC eingeschlossen, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden. Die ctDNA-Analysen mittels NGS erfolgten zu zwei definierten Zeitpunkten: vor Therapiebeginn (t0) und nach zwei Zyklen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (t1). Zusätzlich wurden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) sequenziert, um Varianten, die mit klonaler Hämatopoese assoziiert sind (CH), und Keimbahnvarianten auszuschließen. Die quantitative Auswertung erfolgte über mehrere ctDNA-Parameter (z. B. durchschnittliche Mutantenmoleküle/ml Plasma (aMM), Variant-Allelfrequenz (VAF)). Eine Abnahme der aMM um ≥ 50 % zwischen t0 und t1 war signifikant mit verbessertem progressionsfreiem Überleben (Median 10,0 vs. 2,0 Monate) und Gesamtüberleben (Median 18,4 vs. 5,9 Monate) assoziiert. Eine 2-Monats-Landmark-Analyse bestätigte die prognostische Relevanz des molekularen Ansprechens. Darüber hinaus zeigte sich, dass Patient:innen ohne detektierbare ctDNA zu beiden Zeitpunkten eine besonders günstige Prognose aufwiesen. Die prognostische Relevanz der ctDNA-Dynamik blieb auch in multivariaten Modellen unter Berücksichtigung klinischer Parameter bestehen. Aufgrund des Ausschlusses der CH-assoziierten Varianten, die in 45% der Patient:innen nachweisbar waren, konnte die Aussagekraft der molekularen ctDNA-Analyse gesteigert werden. Ohne Korrektur durch PBMC-Daten wären 20 Patient:innen fälschlich als molekulare Responder oder Non-Responder eingestuft worden. Zudem war das Vorliegen von STK11- und/oder KEAP1-Mutatonen mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, unabhänging von ctDNA-Dynamik oder PD-L1 Expression. Die Tumor-PD-L1-Expression allein (≥50 % vs. <50 %) war kein signifikanter unabhängiger Prädiktor für das Überleben, was den Mehrwert dynamischer ctDNA-Messungen unterstreicht. Diese Arbeit belegt, dass ctDNA Dynamik, vor allem die frühe Reduktion der aMM, als zuverlässiger, nichtinvasiver Biomarker zur Therapieüberwachung bei NSCLC-Patient:innen unter ICI-Therapie dienen könnte. Die Kombination aus analytisch validierter NGS-Plattform, Ausschluss von biologischen Störfaktoren (CH), umfassender molekularer Charakterisierung und klinischer Korrelation liefert eine robuste Grundlage für den Einsatz von ctDNA als Instrument der personalisierten Onkologie.  
 Zirkulierende Tumor-DNA; Liquid Biopsy; Plasma; Umfassende molekulare Analyse; Flüssigbiopsy; Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; Immun-Checkpoint-Inhibitoren; Molekulare Therapieantwort; NGS; Therapieüberwachung; Klonale Hämatopoese; Prädiktive Marker; Prognosefaktoren; Sensitivität; Spezifität; Personalisierte Onkologie  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Hammer, Sabrina; Bakk.rer.nat. MSc MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Humangenetik
 UO 790 202 Dr.-Studium der medizin. Wissenschaft; Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Heitzer, Ellen; Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Dandachi, Nadia; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.
  Geigl, Jochen Bernd; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.med.