Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Präfibrotische Primäre Myelofibrose – Einfluss zusätzlicher Non-Driver Mutationen auf histomorphologische Parameter

Kurzfassung

Die präfibrotische, primäre Myelofibrose (präPMF), eine frühe Form der primären Myelofibrose (PMF), ist eine seltene hämatopoetische Stammzellerkrankung aus dem Formenkreis der BCR::ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN), die über eine klonale Proliferation zu einer Hyperplasie, insbesondere der Megakaryopoese und der Granulopoese führt. Grundlage hierfür ist die konstitutive Aktivierung des Januskinase (JAK) – „Signal Transducer und activator of transcription“ (STAT)-Signalweges über eine der bekannten Driver-Mutationen in den Genen von JAK2, des Thromopoietin-Rezeptors (myeloproliferative leukemia, MPL) oder Calretikulin (CALR). Die primäre Myelofibrose (PMF) geht im Vergleich zur essentiellen Thrombozythämie (ET) und Polycythämia vera (PV) mit einer höheren Symptomlast und höheren Mortalität einher. Prognosescores, die klinische Parameter mit molekularen sowie zytogenetischen Marker kombinieren, erlauben eine individuelle Risikoabschätzung und dementsprechende Behandlungsstrategien. Die Verfügbarkeit des Next-Generation-Sequencing (NGS) hat in den letzten Jahren zu einem enormen Wissenszuwachs mit Definition prognostisch ungünstiger Mutationen geführt. Wie sich das molekulare Profil auf die Histomorphologie des Knochenmarks auswirkt, wurde bei präPMF bislang kaum untersucht und ist Ziel dieser retrospektiven unizentrischen Studie.

An einem nach WHO 2022 klassifizierten Patientenkollektiv mit präPMF und entweder einer nachgewiesenen JAK2 oder CALR Typ1 oder Typ2 Mutation wurden am Knochenmarkbiopsat bei Erstdiagnose (ED) ausgewählte histologische Parameter (Fibrosegrad, Hyperzellularität, Hyperplasie und Clusterbildung der Megakaryopoese) mittels Lichtmikroskopie anhand entsprechender Spezial- sowie immun-histochemischer Färbungen reevaluiert. Die molekularen Parameter wurden für die Driver-Mutationen mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) bestimmt, eine NGS-Untersuchung gab Aufschluss über das Vorliegen oder Fehlen zusätzlicher Non-Driver Mutationen. Die statistische Auswertung für den Vergleich der Kohorten mit bzw. ohne Non-Driver Mutationen erfolgte mittels „Exakten Test nach Fisher“ oder „Chi-Quadrat-Test“. Für die Korrelationsanalysen und Zusammenhänge der Histomorphologie mit der Art der Driver-Mutation wurden Kontingenzkoeffizienten berechnet. Insgesamt wurden 29 Patient*innen eingeschlossen, das mediane Alter bei Diagnose betrug 55,07 Jahre. Eine getrennte Analyse der Patient*innen anhand der Driver-Mutation zeigte eine deutliche, positive Korrelation der CALR- Mutation mit dem Ausmaß der Hyperplasie in der Megakaryopoese.

Siebzehn präPMF-Patient*innen wurden in 2 Kohorten mit oder ohne Non-Driver Mutationen getrennt analysiert. Die 8 Patient*innen mit Non-Driver Mutationen waren deutlich älter als die Patient*innen ohne Non-Driver Mutationen. Dichte Megakaryozytencluster, eine geringgradige Fibrose (MF 1), eine hochgradige Hyperzellularität und eine JAK2-Mutation waren häufiger in der Kohorte mit Non-Driver Mutationen.

Diese Studie zeigt, dass einige vorbekannte klinische Besonderheiten bei Patient*innen mit präPMF mit dem histomorphologischen Erscheinungsbild gut korrelieren. Für eine bessere Aussagekraft und eine Bestätigung der aufgezeigten Tendenzen sind Untersuchungen an größeren Kohorten, sinnvollerweise unter Anwendung computergestützter Programme, erforderlich.

Schlagwörter

präPMF; Histomorphologie; Driver-Mutation, Non-Driver Mutation

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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