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Bibliografische Informationen
 Molekulargenetische Charakterisierung von konsanguinen Familien mit einer autosomal rezessiv vererbten neuromuskulären Erkrankung  
 In dieser Abschlussarbeit werden drei konsanguine Familien aus Pakistan mit dem Phänotyp einer Muskeldystrophie behandelt. Hierbei handelt es sich um neurogenetische Erkrankungen, welche sich mit einer Vielzahl an verschiedenen Symptomen äußern können und daher auch sehr komplex in der Diagnostik und Therapie sind. Bei einer Muskeldystrophie handelt es sich um einen genetisch bedingten Muskelabbau. In dieser Arbeit sollen mit Hilfe genetischer Diagnostik symptomatische Familienmitglieder aus drei verschiedenen konsanguinen Familien untersucht werden. Dabei wurden die Familien von dem Kollegen Dr. Muzammil Ahmad Khan aus Pakistan akquiriert, das klinische Erscheinungsbild erhoben und Blutproben abgenommen. Des Weiteren wurden uns auch die Whole Exom Sequenzierungsdaten von Dr. Khan, sowie Kandidatengene, bereitgestellt. Mithilfe modernster Sequenzierungstechnologien und umfangreicher Literaturrecherche wird das Ziel verfolgt, die Ursache der Krankheit in einem bestimmten Gen zu ermitteln. In den betroffenen Familien wird aufgrund der konsanguinen Ehe eine autosomal rezessiv bedingte Erkrankung vermutet. Durch Zuhilfenahme des Webtools Homozygositymapper.org konnten die homozygoten Regionen eingegrenzt und entsprechende Gene in den Familien MD5A und MD6 ausfindig gemacht werden. Für die Familie MD5B konnte in keiner homozygoten Region eine passende pathogene Variante, bezogen auf den angegebenen Phänotyp, gefunden werden. Hierbei musste die Suche Genomweit erfolgen.

Mittels Sanger-Sequenzierung konnte in der Familie MD5B die Variante c.388C>T im APTX Gen auf Exon 4 bei fünf Geschwistern bestätigt werden. Diese führt zu einer Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 1 (AOA1) und wird autosomal rezessiv vererbt. Die Eltern wiesen diesbezüglich keine Symptome auf. Mithilfe von Datenbanken, Vorhersageprogrammen, Literaturrecherche und der durchgeführten Segregationsanalyse nach Sanger ist dies wahrscheinlich, trotz einer fehlenden homozygoten Region, die ursächliche Variante.

In der Familie MD6 konnte mit der gleichen Methode im Gen CAPN3 die Variante c.1468_1469insT und c.1469G>C am Chromosom 15 in Exon 11 gefunden werden. Diese Mutation führt zur Ausbildung der Gliedergürteldystrophie A2 und wird auch autosomal rezessiv weitergegeben. Durch die Segregationsanalyse nach Sanger konnte diese Variante bei allen drei betroffenen Geschwistern bestätigt werden. Auch hier ist in Zusammenschau der Suchergebnisse in Datenbanken, Zuhilfenahme von Vorhersageprogrammen, der Literaturrecherche und den Ergebnissen der Segregationsanalyse nach Sanger die Annahme, dass dies die ursächliche Variante darstellt.

Die am schwierigsten zu untersuchende Familie war MD5A, hier wurde uns die Variante c.1004G>A im LDLR Gen von Dr. Khan vorgeschlagen. Diese konnte mittels der Segregationsanalyse nach Sanger auch bei MD5A2 bestätigt werden, jedoch standen uns keine weiteren verwertbaren DNA-Proben zur Verfügung, sodass kein weiteres Familienmitglied sequenziert werden konnte. Auch konnten zum Phänotyp keine weiteren genaueren Angaben außer der Muskeldystrophie erhoben werden. Aus der Literaturrecherche ging hervor, dass das LDLR Gen für den gleichnamigen LDL-Rezeptor codiert und zu einer Familiären Hypercholesterinämie führt. Ein Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen ging aus dieser Suche jedoch nicht hervor. Sodass eine weitere genetische Analyse bzw. Segregationsanalysen mehrere Familienmitglieder bzw. eine Reanalyse des WES Datensatzes oder eine Whole-Genom-Sequenzierung (WGS) notwendig ist, um die kausale Variante ausfindig zu machen.

 
   
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Fössl, Bernhard; Dr.med.univ., BSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Humangenetik
 UO 992 730 Universitätslehrgang; MSc Medizinische Genetik  
Betreuung / Beurteilung
  Petek, Erwin; Ao.Univ.-Prof. Mag. Dr. Dr.