| Prostaglandine (PGs) spielen eine wichtige regulatorische Rolle im Knochenstoffwechsel und sind möglicherweise auch bei Entstehung und Progression von Knochenkrebs beteiligt. Die induzierbare Cyclooxygenase-2 (Cox-2) ist ein limitierender Faktor in der PG-Biosynthese und ist im Zusammenhang mit Knochenkrebs als ein kritischer Entzündungsmarker beschrieben. 15-deoxy-d12,14-PGJ2 (15d-PGJ2), ein PGD2-Metabolit und PPARγ-Ligand, aktiviert eine Fülle biologischer Abläufe über Rezeptor-abhängige oder Rezeptor-unabhängige Mechanismen. Das Ziel der vorliegenden Studie war den intrazellulären Redoxstatus und die damit verbundene Aktivierung von Signaltransduktionswegen, welche zu einer Induktion der Cox-2 Expression in humanen MG-63 Knochenkrebs¬zellen führen, zu untersuchen. 15d-PGJ2 bewirkte eine Akkumulation von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), welche in weiterer Folge zu erhöhter Cox-2 Expression führte. Die Regulation der Cox-2 Expression erfolgte über verschiedene Wege, welche unabhänging von PPARγ oder PGD2 Rezeptoren aktiviert wurden. (i) Durch den p38 MAPK Signaltransduktionsweg wurde die Cox-2 Expression durch vermehrte mRNA Stabilität reguliert. (ii) Weiters induzierte 15d-PGJ2 die Aktivierung von EGF Rezeptoren, was in weiterer Folge zu p42/44 MAPK Phosphorylierung und erhöhter Cox-2 Expression führte. Die Aktivität der exprimierten Cox-2 wurde mittels Messungen der durch das Enzym gebildeten PGs, PGE2 und PGF2α, bestätigt. Die Erhöhung von ROS und die induzierte Cox-2 Expression wurden durch die Zugabe von Glutathionvorstufen vermindert. Mit dem synthetischen Molekül 9,10-dihydro-15d-PGJ2, welchem die αβ-ungesättige Kohlenstoffgruppe im Cyclopentenon-Ring fehlt, konnten all diese mit 15d-PGJ2 beschriebenen Reaktionen, nicht beobachtet werden. Daraus folgt der Schluss, dass das elektrophile Kohlenstoffatom von 15d-PGJ2 für die Veränderungen im intrazellulären Redoxstatus und die erhöhte Cox-2 Expression verantwortlich ist.
Die elektrophilen Eigenschaften von 15d-PGJ2 konnten auch mit der Induktion von Apoptosemarkern wie Caspase-3-Aktivierung und PARP-Spaltung in Zusammenhang gebracht werden. Die Apoptose wurde unabhänging von MAPK Aktivierung, PPARγ und PGD2 Rezeptoren reguliert. Sowohl Todesrezeptoren- als auch Mitochondrien-vermittelte Mechanismen scheinen bei der Regulation des kontrollierten Zelltods eine Rolle zu spielen, da die Behandlung von MG-63 Zellen mit 15d-PGJ2 sowohl zu Caspase-8-Spaltung als auch zu einer erhöhten Expression von Puma, einem pro-apoptotischen Mitglied der Bcl-2 Familie, führte. Weiters vermittelte 15d-PGJ2 eine Erhöhung des intrazellularen Glutathionstatus und gesteigerte Expression der Hämoxyge¬nase-1 (HO-1). Diese Ereignisse haben möglicherweise protektive Auswirkungen auf zellulärer Ebene, indem sie zytotoxischen Effekten von 15d-PGJ2 entgegenwirken. Die HO-1 Expression könnte von Nrf-2 oder Egr-1 reguliert werden, da diese Transkriptionsfaktoren in 15d-PGJ2-stimulierten Zellen in den Kern translozierten.
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