Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Behavioral characterization and signaling mechanisms of visceral pain in a mouse model of psychological stress and experimental colitis

Kurzfassung

Einleitung: Funktionelle gastrointestinale Erkrankungen mit viszeralem Schmerz gehen mit zentraler Sensibilisierung und psychiatrischen Störungen einher und werden oft durch Stress ausgelöst oder verstärkt. Der Ionenkanal „Transient Receptor Potential Ankyrin 1“ (TRPA1) ist ein wichtiger Transducer schmerzhafter Faktoren und trägt zu Überempfindlichkeitsreaktionen bei. Die vorliegende Dissertation setzte sich zum Ziel, die multidimensionalen Aspekte viszeralen Schmerzes in einem Tiermodell mit Colitis und Stress zu untersuchen.
Methodik: Die Experimente wurden mit 4 Versuchsgruppen von männlichen C57BL/6N-Mäusen durchgeführt: Kontrollmäuse, Dextran Sulphate Sodium (DSS)-behandelte Mäuse, Water Avoidance Stress (WAS)-exponierte Mäuse und DSS+WAS-behandelte Mäuse. Nach diesen Behandlungen wurden verschiedene Verhaltensparameter gemessen und die Schmerzempfindlichkeit auf mechanische und thermische Reize getestet. Neurochemische Änderungen im Zentralnervensystem (ZNS; Rückenmark, Thalamus, Hypothalamus, Amygdala und präfrontaler Cortex) wurden anhand der Expression der Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) pp38 und pp42/44 sowie c-Fos quantifiziert. In einem weiteren Versuch wurden Verhaltensänderungen (Lokomotion, Exploration und Freezing) und die Expression von c-Fos, pp38 und pp42/44 nach Gabe von Allylisothiocyanat (AITC) in das Kolon unter Kontrollbedingungen und nach Vorbehandlung mit dem Opioidanalgetikum Morphin bestimmt. Mit dem TRPA1-Antagonisten HC-030031 und genetischer TRPA1-Ausschaltung wurde die mögliche Implikation von TRPA1 bei DSS-induzierter Colitis geprüft. Außerdem wurde die Expression verschiedener TRP-Kanäle (mRNA) in den Dorsalwurzelganglien bei DSS-induzierter Colitis gemessen. Weiters untersuchte ich, ob die durch Colitis ausgelösten Schmerzempfindlichkeitsänderungen mit einer funktionellen Änderung von TRPA1-Kanälen in den Dorsalwurzelganglien und der Freisetzung von Calcitonin-Gene-Related-Peptide im Rückenmark einhergehen.
Ergebnisse und Diskussion: Die Induktion einer Colitis mit DSS ging mit einer Abnahme der Kolonlänge und einer Zunahme des Kolongewichts, des Disease Activity Score und des Myeloperoxidase-Gehalts im Kolon einher, während WAS keinen Einfluss auf diese Parameter hatte. WAS- und DSS-behandelte Mäuse waren überempfindlich auf mechanische und thermische Reize (Abdomen und Hinterpfote), was mit einer erhöhten Expression von c-Fos im Rückenmark und Gehirn einherging. DSS-Behandlung verstärkte die Expression von pp42/44 im Rückenmark, während WAS die Expression von pp38 und pp42/44 in allen untersuchten Gehirnregionen steigerte. Die kombinierte DSS- und WAS-Behandlung blieb ohne Auswirkung auf die mechanische und thermische Schmerzempfindlichkeit und c-Fos-Expression im Gehirn. Die intrarektale Applikation von AITC induzierte ein Freezing-Verhalten, verminderte Lokomotion und Exploration und erhöhte die Expression von c-Fos, pp38 und pp42/44 im Gehirn, was die diskriminative, emotionale und autonome Dimensionen der viszeralen Schmerzverarbeitung widerspiegelt. Morphin unterdrückte spezifische Aspekte der verhaltensmäßigen und neurochemischen Schmerzreaktionen auf intrarektale AITC-Applikation, was für eine Beteiligung opioidsensitiver neuronaler Schmerzmechanismen spricht. TRPA1-Antagonismus und genetische TRPA1-Deletion reduzierte die mechanische Schmerzüberempfindlichkeit (Abdomen, Gesicht) DSS-behandelter Mäuse. DSS-Behandlung steigerte überdies die TRPA1 mRNA-Expression in den Dorsalwurzelganglien und erhöhte die neuronale Empfindlichkeit auf den TRPA1-Agonisten AITC. Diese Ergebnisse zeigen, dass die multidimensionalen Aspekte viszeralen Schmerzes in der Maus durch verschiedene verhaltensmäßige und neurochemische Parameter erfasst werden können. Außerdem konnte ich nachweisen, dass der TRPA1-Ionenkanal an der colitis-induzierten Schmerzüberempfindlichkeit im somatischen Bereich beteiligt ist.

Schlagwörter

Allyl isothiocyanate, brain, c-Fos, dextran sulfate sodium, dorsal root ganglion, exploration, freezing behavior, p42/44 MAPK, locomotion, morphine, spinal cord, visceral hypersensitivity, visceral pain, transient receptor potential ankyrin 1 channel, water avoidance stress

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2016

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