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Bibliografische Informationen
 Unveiling transcription factor dynamics from cfDNA  
 Zellfreie DNA (cfDNA) bietet ein minimal-invasives Fenster in zellulären Prozessen und birgt ein enormes Potenzial für die Krankheitsdiagnose und -überwachung. In dieser Dissertation stellen wir LBFextract vor, ein flexibles und erweiterbares Software-Framework zur Extraktion und Analyse von sowohl Coverage- als auch Fragmentlängen-basierten Merkmalen aus cfDNA-Daten, mit einem besonderen Schwerpunkt auf Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen (TFBSs). Unter Verwendung von Ganzgenomsequenzierungen (WGS) aus plasmaabgeleiteter cfDNA von gesunden Individuen und Krebspatienten haben wir die Aktivität von Transkriptionsfaktoren (TFs) systematisch unter verschiedenen biologischen Bedingungen untersucht. Eine vergleichende Analyse zwischen gesunden jungen (HY) und gesunden älteren (HO) Kohorten zeigte altersabhängige Unterschiede in den Fragmentierungsprofilen der cfDNA sowie in der TF-assoziierten Chromatinzugänglichkeit und beleuchtete dadurch epigenetische Veränderungen, die mit dem Altern einhergehen. Diese Ergebnisse ermöglichten die Identifizierung von altersabhängigen TFs und trugen so zum besseren Verständnis der basislinienbedingten Variabilität von cfDNA bei.

Im Krankheitskontext wendeten wir unser Framework auf cfDNA von Patient*innen mit kolorektalem, Brust- und Prostatakrebs an, was die Identifizierung von Entitäts- und Subtyp-spezifischen TF-Aktivitätsmustern ermöglichte. Darüber hinaus führten wir zwei neuartige cfDNA-abgeleitete Merkmale ein — Coverage Around Dyads (CAD) und Relative Fragment Entropy (RFE) —, welche die Signaldetektion und Interpretierbarkeit in regulatorischen Regionen verbessern. Insgesamt stellt diese Arbeit eine umfassende Pipeline für die regulatorische Analyse von cfDNA dar und zeigt das Potenzial einer TF-zentrierten Fragmentomik als leistungsstarkes Werkzeug für die nicht-invasive Krankheitsstratifizierung, Alternsforschung und Biomarker-Entdeckung.

 
   
 
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 DNA-Analyse (auch: genetischer Fingerabdruck)
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Lazzeri, Isaac; Dott., MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Medizinische Universität Graz
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Heitzer, Ellen; Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Pock, Thomas; Univ.-Prof. Dr.
  Schimek, Michael; Univ.-Prof. Univ.-Prof.i.R. Mag. DDr. MPhil