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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Cause and consequence of structural DNA damage in cancer  
 Genomische Instabilität ist ein etabliertes Kennzeichen für maligne Tumore und spielt eine

zentrale Rolle bei der Entwicklung therapeutischer Strategien. In diesem Kontext sind

insbesondere Kopienzahlvariationen (copy number variation, CNV) und genomische Narben von

Interesse, da sie in enger Beziehung zu Homologen Rekombinations Defizienz (HRD) stehen. In

der vorliegenden Studie wurden Gewebeproben von Patientinnen mit Eierstockkarzinomen und

mit Zervixkarzinomen hinsichtlich CNVs und Genomischer Instabilitätsnarben (GIS) analysiert.

Da HRD inzwischen als valider Biomarker zur Klassifizierung von Patientinnen mit potenziellem

Ansprechen auf PARP-Inhibitoren anerkannt ist, lag der Schwerpunkt dieser Arbeit auf der

Entwicklung, Validierung und Implementierung einer Open-Source, automatisierten Labor

entwickelten Pipeline. Diese berechnet GIS scores auf Grundlage der bekannten Marker: Verlust

der Heterozygotie, Telomeric Allelic Imbalance und Large-Scale State Transitions.

Die entwickelte Pipeline ermöglichte eine zuverlässige Klassifikation von HR-profizienten und

von HR-defizienten Tumoren mit einer Gesamtübereinstimmung von 93.6% im Vergleich zur

kommerziellen Referenzmethode Myriad myChoice Cdx. Die Analyse einer erweiterten Kohorte

bestätigte vergleichbare Anteile an HRD-positiven und -negativen Fällen, sowohl bei Vorliegen

wie auch bei Fehlen von BRCA1/2 Mutationen, zwischen der internen Klassifikation und der

Myriad Klassifikation.

Darüberhinaus zeigte sich, dass durch die GIS-Bewertung der Anteil an Patientinnen erhöht

werden konnte, die für eine Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib in Frage kommen.

Bemerkenswerterweise wiesen diese Patientinnen eine verlängerte progressionsfreie

Überlebenszeit im Vergleich zu jenen auf, die ausschließlich mit platinbasierter Chemotherapie

behandelt wurden.

Die entwickelte Pipeline integriert mehrere frei zugängliche Open-Source-Softwarepakete zur

Analyse von Microarray-Daten und ist inklusive Quellcode online verfügbar. Dadurch bietet sie

eine transparente, zugängliche und kosteneffiziente Alternative zu kommerziellen Verfahren.

Ergänzend wurde eine CNV-Analyse bei Zervixkarzinomen durchgeführt, um frühe genomische

Veränderungen im Rahmen der Tumorprogression zu erfassen. Die Ergebnisse zeigten, dass

bestimmte CNV-Muster, die charakteristisch für das invasive Plattenepithelkarzinom sind, bereits

in dünnen hochgradigen intraepithelialen Läsionen (HSIL) vorhanden waren. Dies deutet darauf

hin, dass dünne HSIL echte Vorläuferläsionen invasiver Tumore darstellen.

Zusammenfassend unterstützt diese Arbeit die Integration der Analyse genomischer Instabilität,

insbesondere von GIS und CNV, in die Routinediagnostik onkologischer Erkrankungen. Diese

Instrumente liefern wertvolle Informationen für die therapeutische Klassifizierung, die

Früherkennung sowie die personalisierte Betreuung von Krebspatientinnen.  
 HRD, CNV, Genomische Instabilität  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Lara Gutierrez, Ariadna; MSc.
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Kashofer, Karl; Research Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.
  Heitzer, Ellen; Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Gut, Ivo; PhD