Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Auswirkungen der Lysophosphatidsäure auf Stoffwechsel und Entzündungspotential von Mikrogliazellen

Kurzfassung

Mikroglia, die immunkompetenten Zellen des ZNS, tragen in ihrer Doppelfunktion als Glia- und Immunzellen wesentlich zu Entwicklung und Homöostase des Gehirns bei. Über eine Reihe von Rezeptoren führen sie eine ständige Kontrolle des sie direkt umgebenden Parenchyms durch, was als Mikroglia-Sensom bezeichnet wird. Abhängig von den Stimuli des sie umgebenden Gewebes nehmen Mikrogliazellen ein breites Spektrum an Aktivierungszuständen ein, das von einem pro-inflammatorischen bis zu einem anti-inflammatorischen Phänotyp reichen kann. Diese Polarisierung der Mikroglia führt zu Veränderungen in ihrer Morphologie, ihrer phagozytotischen Kapazität, sowie zur Aktivierung des sogenannten Inflammasoms, das von der Sekretion von Zytokinen, Chemokinen und anderen Entzündungsmediatoren begleitet wird. Die genannten Reaktionen werden durch eine Kombination von komplexen epigenetischen, transkriptionellen, funktionellen und metabolischen Veränderungen reguliert, die schließlich den neurotoxischen oder neuroprotektiven Phänotyp der Mikroglia bestimmen.
Eines der extrinsischen Signale, die Mikroglia aktivieren, ist Lysophosphatidsäure (LPA). LPA ist ein bioaktives Lipid, das über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (LPA1-6) ein breites Spektrum an zellulären Reaktionen auslöst. Die Hauptquelle für LPA ist die Autotaxin (ATX)-abhängige Hydrolyse von Lysophospholipiden, die hauptsächlich von Membranphospholipiden stammen. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass die Pathogenese zahlreicher Erkrankungen mit einer dysfunktionalen Expression und Aktivität von ATX und daraus resultierenden Veränderungen in der LPA-Signalgebung zusammenhängt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten, dass eine systemische Entzündung neuro-inflammatorische Prozesse induzieren kann, an welchen Mikrogliazellen maßgebliche beteiligt sind. Pro-inflammatorische Stimuli, wie z.B. LPS, initiieren eine nachgeschaltete Signalkaskade zur Aktivierung der ATX-LPA-LPAR-Achse, die wiederum Entzündungsmediatoren in Mikroglia induzieren. Die Hemmung von ATX (PF8380) und LPA5 (AS2717638) zeigte eine vielversprechende Abschwächung der neuroinflammatorischen Reaktion in LPS-stimulierten Mikroglia in vitro (BV-2 Zelllinie) und in einem akuten Sepsis-Mausmodell in vivo. Diese Daten zeigen, dass eine pharmakologische Intervention in die ATX-LPA-LPAR-Achse eine mögliche Strategie gegen neuro-inflammatorische Prozesse sein kann.
Neue Studien deuten darauf hin, dass eine metabolische Umprogrammierung ein grundlegender Faktor in der Regulation der Immunfunktion von Mikroglia ist. In der vorliegenden Studie konnte nachgewiesen werden, dass LPA die Entzündungsreaktion von primären Mikrogliazellen der Maus über den LPA-Rezeptor 5 vermittelt. Diese entzündlichen Prozesse werden von Veränderungen des metabolischen Phänotyps der primären Mikrogliazellen begleitet. In BV-2-Mikrogliazellen wiederum induziert LPA die aerobe Glykolyse, die Lipogenese und eine erhöhte Aminosäureaufnahme. Weiterhin bedingt LPA die Nutzung des Pentosephosphatweges zur Erzeugung von NADPH, einem Reduktionsäquivalent, das vor allem im Fettsäurestoffwechsel von Bedeutung ist. Alle diese metabolischen Veränderungen wurden über LPA5 vermittelt, wie mittels genetischer Deletion des Rezeptors gezeigt werden konnte.
Die Ergebnisse dieser Studie liefern uns ein besseres Verständnis der LPA-vermittelten Effekte in Mikroglia und zeigen neue Wege der Entstehung neuro-inflammatorischer Prozesse auf. Eine Intervention in den LPA-Signalweg könnte ein bedeutendes Target zur Modulation des Entzündungs- und Stoffwechselprofils von Mikrogliazellen darstellen und somit wesentlich zur Entwicklung gezielter Therapien für neurodegenerative Erkrankungen beitragen.

Schlagwörter

Mikroglia, Stoffwechsel, Entzündung, Neurotoxizität

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Sachgebiete

Medizinische Biochemie

Zellbiologie

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Joshi, Lisha

Betreuende Einrichtung / Studium