Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Regulierung der Arginin-Methylierung in Krankheit und Gesundheit

Kurzfassung

Posttranslationale Arginin-Methylierung ist wichtig für eine vielzahl zellulärer Prozesse und biologischer Funktionen, einschließlich der metabolischen Homöostase. Die Rolle der Arginin-Methylierung in der (Patho)Physiologie ist aufgrund des Mangels an adäquaten Nachweismethoden immer noch ungenügend verstanden. Wir haben hierfür ein einfaches, schnelles und robustes Protokoll zur absoluten Quantifizierung der globalen Protein-Arginin-Methylierung auf Basis der Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie entwickelt. Dieser Ansatz ermöglicht den quantitativen Nachweis von Veränderungen der Arginin-Methylierung, zusammen mit der Analyse von Stoffwechselprofilen in einer nahezu unbegrenzten Anzahl von biologischen Matrizen, einschließlich, aber nicht nur beschränkt auf Zellen, biologische Flüssigkeiten und Gewebe. In unserer Studie stellt die Rolle der Arginin-Methylierung bei post-translationalen Modifikation als weit verbreitet dar. Arginin-Methylierung ist eng mit dem Stoffwechselzyklus gekoppelt und kann durch kleine Moleküle und Metaboliten moduliert werden. Veränderungen der Arginin-Methylierung sind auch an Krebsbildung und Alterung beteiligt.Angesichts der Tatsache, dass ArgMet stark von der essentiellen Aminosäure Methionin abhängig ist, die ein Vorläufer von S-Adenosyl-L-Methionin ist, stellen wir die Hypothese auf, dass ArgMet stark an den Stoffwechsel gekoppelt ist. Metabolische Veränderungen sind ein Markenzeichen von Krebs und Alterung. Wir haben wir eine umfangreiche Kombination aus Proteomik- und Metabolomik-Analysen von Serum, Krebsgewebe und peritumoralem Gewebe von 200 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom durchgeführt, die eine größenabhängige metabolische Umprogrammierung zeigt. Wir fanden hier Enzyme und Metabolite, die mit der Glykolyse, dem Tricarbonsäurezyklus und der Pyrimidin-Synthese verknüpft sind, und mit zunehmender Tumorgröße zunehmend einer Dysregulation unterliegen. Mehrere Metabolit-Biomarker boten prognostische Informationen für PatientInnen und konnten mit klinisch-pathologischen Daten kombiniert werden. Somit erstellten und validierten wir ein integriertes klinisch-pathologisches und metabolomisches Modell zur Vorhersage des 5-Jahres-Rezidivs. Angesichts des hohen therapeutischen Potenzials wird es interessant sein, Metaboliten und ArgMet-Inhibitoren über die Umprogrammierung des Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels zu kombinieren. Insgesamt unterstreichen unsere Daten, dass die gezielte Manipulation des Krebsstoffwechsels/ArgMet zukünftig neue Wege für effektive Therapien von hepatozellulären Karzinomen ermöglichen wird. Wir haben auch eine metabolomische Analyse von alterndem Gewebe auf der Basis von NMR-Spektroskopie integriert. In den Geweben wurden durch das Altern erstaunlich unterschiedliche Metaboliten-profile verändert, und mehrere universelle metabolische Marker des Alterns identifiziert. Die bei den alten Mäusen gestörten Stoffwechselwege zeigen organspezifische und globalere Effekte des Alterns und weisen auf Mechanismen hin, denen man möglicherweise pharmakologisch entgegenwirken könnte, um Alterung und altersassoziierte Krankheiten zu behandeln. Zusätzlich können die identifizierten Metabolit-Biomarker zur Beurteilung der Qualität von alternden Geweben oder Organmodellen hergenommen werden und stellen einen Indikator zur Bewertung senolytischer Medikamentenkandidaten dar. Das signifikant verringerte ArgMet könnte auf die Verringerung des Methioninspiegels in der gealterten Milz zurückzuführen sein. Es wird interessant sein, nach Medikamenten zu suchen, die die Lebensspanne durch die Kombination von metabolomischen und ArgMet-Zielen verlängern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Methode neue robust Werkzeuge liefern, um die wichtigen (patho)physiologische Rollen der Protein-Arginin-Methylierung zu untersuchen.

Schlagwörter

Arginin-Methylierung, (Patho)Physiologische, NMR-Spektroskopie, Alterung, Krebs, Metabolomik-Analysen

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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