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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Untersuchung der HDL-Funktionalität und des HDL-Stoffwechsels bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Diabetes mellitus  
 Jenseits der traditionellen Bewertung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) rückt zunehmend die funktionelle Beschaffenheit des High-Density-Lipoproteins (HDL) als zentraler Modulator in der Pathophysiologie lebensstilassoziierter chronischer Erkrankungen in den Fokus. Adipositas begünstigt häufig eine Reihe metabolischer Störungen, darunter die Insulinresistenz, welche wiederum zur Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sowie einer metabolisch assoziierten Steatosehepatitis führen kann. Sowohl isoliert als auch in Kombination tragen diese Krankheitsbilder in erheblichem Maße zur Entstehung und zum Fortschreiten einer akuten Herzinsuffizienz sowie einer Leberzirrhose oder eines Leberversagens bei.

Traditionell wurde HDL primär über statische Messungen des HDL-Cholesterins (HDL-C) beurteilt. Zunehmende wissenschaftliche Evidenz weist jedoch darauf hin, dass funktionelle Eigenschaften des HDL, darunter die Cholesterin-Efflux-Kapazität, antioxidative Aktivität und antiinflammatorische Effekte, eine präzisere und klinisch relevantere Abbildung des kardiovaskulären und metabolischen Risikos ermöglichen.

Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Funktionalität von HDL in drei miteinander verbundenen Krankheitskontexten untersucht: akute Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Typ-2-Diabetes mellitus. Die Arbeit umfasst drei voneinander unabhängige Studien, die in ihrer Gesamtheit die klinische Relevanz der HDL-Funktion bei diesen hochprävalenten Erkrankungen verdeutlichen.

Bei hospitalisierten Patient:innen mit akuter Herzinsuffizienz war eine beeinträchtigte HDL-Funktion, assoziiert mit einer reduzierten Cholesterin-Efflux-Kapazität, einer verminderten Aktivität von Paraoxonase 1 (PON1) und Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) sowie einem Verlust kleiner HDL-Partikel, signifikant mit einer erhöhten 3-Monats-Mortalität assoziiert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass funktionelle HDL-Parameter prädiktiver für kurzfristige klinische Verläufe sind als HDL-C-Spiegel allein.

In ähnlicher Weise zeigte sich bei Patient:innen mit Leberzirrhose mittels Kernspinresonanzspektroskopie eine deutliche Reduktion mittlerer, kleiner und sehr kleiner HDL-Subklassen, insbesondere in dekompensierten Stadien. Diese kleineren HDL-Partikel, bekannt für ihre antiinflammatorischen und antioxidativen Eigenschaften, korrelierten invers mit systemischen Entzündungsmarkern und oxidativem Stress. Ihre Verminderung war ein unabhängiger Prädiktor sowohl für die 90-Tage- als auch für die 12-Monats-Mortalität.

In einer randomisierten kontrollierten Studie an adipösen Personen mit T2DM führten sowohl Ernährungsberatung als auch alternierendes Intervallfasten zu einer Verbesserung der HDL-Cholesterin-Efflux-Kapazität. Allerdings konnte ausschließlich durch die diätetische Intervention eine signifikante Steigerung der PON1- und LCAT-Aktivität erzielt werden, während intermittierendes Fasten spezifisch den Serumspiegel von Apolipoprotein M erhöhte, welches mit einer verbesserten Insulinsensitivität und Sphingosine-1-Phosphat-Signaltransduktion assoziiert ist. Diese Ergebnisse belegen, dass unterschiedliche diätologische Strategien differenzielle Effekte auf die HDL-Funktionalität ausüben können.

Insgesamt unterstreicht diese Dissertation, dass die HDL-Subklassenverteilung und -Funktion, insbesondere hinsichtlich der Cholesterin-Efflux-Kapazität sowie antioxidativer und antiinflammatorischer Eigenschaften, klinisch relevante Biomarker darstellen und potenzielle therapeutische Zielstrukturen bieten. Die konsistente Assoziation zwischen eingeschränkter HDL-Funktion und ungünstigen klinischen Verläufen in unterschiedlichen Krankheitskontexten unterstützt einen Paradigmenwechsel: Weg von der alleinigen Beurteilung des HDL-C hin zu einer funktionellen HDL-Charakterisierung im Rahmen der Risikostratifizierung und personalisierten Therapieansätze.

 
 HDL; Herzinsuffizienz; Leberzirrhose; T2DM; Entzündung; Risikobewertung; Oxidativer Stress; dysfunktionales HDL; HDL-C; Dyslipidämie; Cholesterin-Efflux-Kapazität; PON1; LCAT; CETP; HDL Subklassen; NMR; Infektion; ApoM  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Pammer, Anja; BSc MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Pharmakologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Marsche, Gunther; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.
  Frank, Sasa; Ao.Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Wadsack, Christian; Univ.-Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.rer.nat.