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Medizinische Universität Graz    

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Bibliografische Informationen
 Molecular biological analyses of new eIF inhibitors for the topical treatment of psoriasis  
 Hintergrund: Psoriasis ist eine chronische inflammatorische Hauterkrankung und betrifft ungefähr 2 – 3 % der Weltbevölkerung. Patient/-innen mit milder Ausprägung einer Psoriasis benötigen langfristig eine topische Erhaltungstherapie, welche sich hauptsächlich auf Kortikosteroide und Vitamin D Analoga beschränkt. Diese Wirkstoffe sind allerdings durch ihre Nebenwirkungen in ihrer Langzeitbehandlung eingeschränkt. In früheren Studien wurde in psoriatischen Läsionen eine erhöhte Expression des eukaryotischen Translations-Initiationsfaktoren eIF4E nachgewiesen, was eine Beteiligung in der Krankheitsentwicklung von Psoriasis nahelegt. eIF4E reguliert wichtige zelluläre Prozesse wie Zell Wachstum, Metabolismus, Differenzierung und Überleben. Dem eIF4E Inhibitor Briciclib wurde eine gute Wirksamkeit in der Behandlung von Psoriasis nachgewiesen. Briciclib ist allerdings aufgrund der Freisetzung einer phenolischen Gruppe nach Hydrolyse, nicht für die topische Applikation geeignet. Das antipsoriatische Potenzial von eIF4E-Inhibitoren konnte nachgewiesen werden, wodurch die Erforschung ähnlicher Substanzen als vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuer topischer Psoriasistherapeutika gestärkt wird. In dieser Studie untersuchten wir die beiden eIF4E-Inhibitoren 4E1RCat und 4EGI-1 mittels molekularbiologischer Analysen, um ihre Wirkung auf cap-abhängige Translation und damit verbundene entzündliche Signalwege in Keratinozyten zu bewerten.

Methode: HaCaT Zellen wurden mit den Inhibitoren 4E1RCat oder 4EGI-1 mit steigender Konzentration behandelt. Anschließend wurde die mRNA Expression der Initiationsfaktoren eIF4E, eIF4A, eIF4G und der Interleukine IL - 22, IL - 17 und IL - 1B mittels quantitativer Polymerase Kettenreaktion gemessen. Zusätzlich wurden die Proteinkonzentrationen der Initiationsfaktoren eIF4E, eIF4A und eIF4G mittels Western Blot erfasst. Die Messungen wurden 24 h und 48 h nach Behandlung mit eIF4E Inhibitoren durchgeführt.

 

Ergebnisse: Für Interleukine wurde in den meisten Messungen nach 24 h Behandlungsexposition eine signifikante (p < 0.05) bis hoch signifikante (p < 0.01) Hemmung der mRNA Expression nachgewiesen. Eine signifikante Hemmung der Initiationsfaktoren mRNA Expression konnte nur für eIF4E nach 24 h Exposition gegenüber 4E1RCat gezeigt werden. Mittels Western Blot konnte eine signifikante Reduktion der Proteinkonzentrationen eukaryontischer Translations-Initiationsfaktoren in einem weiten Bereich an Behandlungskonzentrationen nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung: Unsere Messergebnisse zeigen, dass die eIF4E-Inhibitoren, 4E1RCat und 4EGI-1, hemmend auf die untersuchten molekularbiologischen Marker wirken, einschließlich solcher, die an cap-abhängiger Translation und entzündlicher Signalgebung beteiligt sind. Diese Effekte deuten auf ein Potenzial der beiden Substanzen in der Behandlung von Psoriasis hin und liefern eine erste Grundlage für die Weiterentwicklung von neuartigen Psoriasistherapeutika, die gezielt die eIF4E-Funktion modulieren.

 
 Dermatology;Psoriasis;eukaryotic initiation factor;eukaryotic initiation factors;eIF4E;eIF4A;eIF4G;eIF4F,Psoriasis Treatment;4E1RCat;4EGI-1;Novel Therapeutics;PCR;Western Blot;Diploma Thesis;Topical Psoriasis Treatment;  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Casari, Erich
Betreuende Einrichtung / Studium
  Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Golob-Schwarzl, Nicole; Priv.-Doz. Dr.scient.med. MSc