Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

The Role of JAK/STAT Signaling in Neutrophilic Airway Inflammation

Kurzfassung

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine progrediente Atemwegserkrankung, die durch eine persistierende Entzündung der Atemwege gekennzeichnet ist. Diese Entzündung ist überwiegend neutrophil dominiert, häufig gegenüber Kortikosteroiden unempfindlich und eng mit der IL-23/IL-17A-Achse assoziiert, einem zentralen Treiber Th17-vermittelter Immunantworten. Diese Achse steht zudem in Verbindung mit dem Januskinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT)-Signalweg, insbesondere über die Kinasen TYK2 und JAK1, deren Rolle bei der neutrophilen Entzündung bei COPD bislang nicht vollständig geklärt ist.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression und Aktivierung von JAK-Kinasen, insbesondere TYK2 und JAK1, in Immunzellen aus Blutproben von COPD-Patienten, Rauchern ohne COPD sowie gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen und deren Bedeutung für neutrophil vermittelte Entzündungsprozesse zu charakterisieren. Mittels Durchflusszytometrie konnten signifikant erhöhte Phosphorylierungsniveaus von TYK2 und JAK1 in Neutrophilen von COPD-Patienten und Rauchern im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden.

Zusätzlich wurde der Einfluss der IL-23/IL-17A-Achse auf neutrophile Effektorfunktionen sowie das therapeutische Potenzial des TYK2/JAK1-Inhibitors Brepocitinib untersucht. IL-23 und IL-17A verstärkten sowohl die Aktivierung von Neutrophilen als auch die Freisetzung von IL-8 aus bronchialen Epithelzellen. Diese Effekte konnten durch Brepocitinib wirksam gehemmt werden. Zudem zeigten Neutrophile von COPD-Patienten und Rauchern eine erhöhte Expression des Glukokortikoidrezeptors β (GRβ), der mit Kortikosteroidresistenz assoziiert ist. Dieser Phänotyp ließ sich durch Stimulation mit IL-23 und IL-17A reproduzieren und ebenfalls durch Brepocitinib unterdrücken. In vivo-Experimente zeigten außerdem, dass Brepocitinib die durch IL-23 oder Lipopolysaccharid induzierte Rekrutierung von Neutrophilen in Modellen akuter Entzündung verhindern konnte.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die IL-23/IL-17A-Achse eine wichtige Rolle bei der neutrophilen Entzündung und der Entwicklung von Kortikosteroidresistenz bei COPD spielt. Die pharmakologische Hemmung von TYK2/JAK1 durch Brepocitinib schwächte diese Prozesse wirksam ab. TYK2 und JAK1 stellen somit potenzielle therapeutische Zielstrukturen dar, die bestehende Behandlungsstrategien ergänzen könnten, um Atemwegsentzündung zu reduzieren und die Steroidsensitivität bei schwerer COPD zu verbessern.

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Publikationsjahr

–

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Nayak, Barsha Baisakhi

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation

Lehrstuhl für Pharmakologie

Studium

UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin