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Medizinische Universität Graz    

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Bibliografische Informationen
 Systemische und isolierte Lymphangiomatose  
 Hintergrund: Lymphangiomatosen (GLA, KLA und GSD) sind sehr seltene proliferative Lymphgefäßerkrankungen und betreffen sowohl Kinder als auch Erwachsene. Ihr klinischer Verlauf ist variabel. Die Lymphgefäßproliferate können sich entweder auf ein einzelnes Organ beschränken (isolierte Manifestation) oder multiorganisch (systemisch) auftreten. Systemische Manifestationen sind gekennzeichnet durch Osteolysen und einen Verlust an niedermolekularen Substanzen. Bei thorakaler Beteiligung kommt es häufig zu einem Chylothorax und respiratorischer Insuffizienz, die letztlich zum Tod der Patient*innen führen kann. Die Ätiologie von Lymphangiomatosen ist aktuell noch ungeklärt. Die Literatur stützt sich hauptsächlich auf einzelne Fallberichte und kleine Fallserien. Da die zugrundeliegenden Pathomechanismen unbekannt sind, gibt es bislang keine definitive kausale Therapie. Diskutiert werden vor allem somatische Mutationen des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs und im PI3K/AKT/mTOR-Pathway. Erste Studien belegen einen positiven Effekt von sowohl mTOR- als auch MEK-Inhibitoren auf den Krankheitsverlauf. Die lymphangiomatösen Entitäten (GLA, KLA, GSD) überschneiden sich klinisch, scheinen sich jedoch in ihrer Histomorphologie und ihrem zugrundeliegenden Mutationsmuster zu unterscheiden. Eine genaue Differenzierung könnte bei der Suche nach einer gezielten Therapie von großer Bedeutung sein.

Zielsetzung und Fragestellung: Ziel dieser Arbeit ist es, lokalisierte pulmonale Lymphangiomatose (GLA) mit systemischen Manifestationen (GSD) zu vergleichen. Gemeinsamkeiten und Unterschiede, vor allem bezüglich Symptomatik, Histomorphologie und Immunhistochemie, sollen analysiert werden. Außerdem möchten wir Lymphangiomatosen (GLA, GSD) mit einer ähnlichen, jedoch nicht-proliferativen lymphatischen Erkrankung der Lunge, der pulmonalen Lymphangiektasie (PL) gegenüberstellen. Durch diesen Vergleich sollen Erkenntnisse zur Pathogenese der Lymphgefäßproliferationen im Rahmen von Lymphangiomatosen gewonnen werden.

Methoden: In dieser Fallserie wurden dokumentierte Daten zu Fällen mit Lymphangiomatose (GLA, GSD) bzw. PL retrospektiv qualitativ ausgewertet. Archivierte Gewebeschnitte wurden erneut mikroskopiert. Inkludiert wurden Fälle mit Lymphangiomatosen (GLA, GSD) und PL, die am Pathologischen Institut der Medizinischen Universität Graz diagnostiziert worden sind. Insgesamt wurden 11 Patient*innen bzw. 7 Lymphangiomatose-Fälle und 4 Vergleichsfälle mit Pulmonaler Lymphangiektasie ausgewählt. Unter den 7 Lymphangiomatosefällen gibt es 2 systemische, 2 isolierte und 3 isolierte* Manifestationen, in denen eine spätere systemische Beteiligung nicht ausgeschlossen werden konnte. Für die Auswertung wurden isolierte* und isolierte Fälle zusammen als isolierte Form ausgewertet.

Ergebnisse: Lymphangiomatose isoliert vs. systemisch: Patient*innen mit isolierter Lymphangiomatose wiesen vor allem respiratorische Symptome auf (4/5). In systemischen Fällen konnten zusätzlich (chylöse) Pleuraergüsse und Osteolysen beobachtet werden (2/2). Die Kombination aus Proteinverlustsyndrom, Chylothorax und Osteolysen beschränkte sich ausschließlich auf die systemische Manifestation. Insgesamt zeigten die Lymphgefäßproliferate isolierter und systemischer Lymphangiomatosefälle unserer Fallserie die gleichen morphologischen Kennzeichen und ein ähnliches immunhistochemisches Profil. Bei systemischen Fällen (GSD) fielen Blutgefäßproliferate auf, deren Endothelien positiv auf VEGFR-2 und VEGFR-1 reagierten. Sowohl in systemischen als auch isolierten Lymphangiomatosefällen konnte in Lymphendothelzellen (LEC) eine zytoplasmatische und intranukleäre Expression von VEGFR-3 beobachtet werden. Lymphangiomatose vs. Pulmonale Lymphangiektasie: Auch bei PL traten überwiegend respiratorische Symptome auf (3/4). Die Kombination aus respiratorischen Symptomen, (chylösen) Pleuraergüssen, Aszites und Proteinverlustsyndrom eines PL-Falles ähnelte der Symptomkonstellation systemischer Lymphangiomatose. Morphologisch konnten bei beiden Erkrankungen zystisch dilatierte Lymphgefäße detektiert werden. Im Rahmen von Lymphangiomatose breiteten sich diese jedoch invasiv-destruierend und parenchymverdrängend in das umgebende Lungenparenchym aus. Bei PL beschränkten sich die Veränderungen auf interlobuläre Septen. Immunhistochemisch fiel eine unterschiedliche Verteilung von VEGFR-3 auf. Bei PL wurde VEGFR-3 im Gegensatz zu Lymphangiomatosefällen rein zytoplasmatisch und nicht intranukleär exprimiert.

Schlussfolgerungen: Wir haben eine ungewöhnliche intranukleäre Expression von VEGFR-3 in LEC lymphangiomatöser Läsionen beobachtet. VEGFR-3 könnte demnach eine Rolle bei der Pathogenese von Lymphangiomatosen spielen. Ebenso wie andere RTKs im Rahmen von Tumorerkrankungen könnte onkogen verändertes VEGFR-3 intranukleär translokalisiert werden und dort Einfluss auf die Genexpression bzw. Proliferation von LEC nehmen.

 
 Lymphangiomatose; Generalized Lymphatic Anomaly; GLA; Gorham-Stout disease; GSD; Pulmonale Lymphangiektasie  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Hadick, Ann-Kathrin; B.A.
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie
 UO 202 Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Popper, Helmuth; Univ.-Prof. Dr.med.univ.