Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Multimodale Liquid-Biopsy-Analyse zur Detektion einer homologen Rekombinationsdefizienz bei Prostatakarzinom

Kurzfassung

Die homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) ist ein wesentliches molekulares Merkmal, das mit einer erhöhten Ansprechrate auf PARP-Inhibitoren und platinbasierte Chemotherapien beim Prostatakarzinom assoziiert ist. Aktuelle diagnostische Ansätze erfassen HRD jedoch nur unvollständig, da sie sich primär auf den Nachweis von BRCA1- oder BRCA2-Mutationen oder auf gewebebasierte Analyse sog. „genomic Scars“ (genomische Narben) stützen.. Darüber hinaus wird die gewebebasierte Testung häufig durch die ausgeprägte intratumorale Heterogenität sowie durch die Schwierigkeit, Gewebeproben von Patienten mit metastasierendem, knochendominantem Krankheitsverlauf zu gewinnen, eingeschränkt. Ziel dieser Arbeit war es, ein minimalinvasives und umfassendes Konzept zur Charakterisierung von HRD anhand von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus Plasmaproben zu entwickeln.

Dazu wurde ctDNA aus Plasma von 106 Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom mit einem multimodalen Analyseansatz untersucht, der die gezielte Sequenzierung von Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR), eine „shallow whole-genome sequencing“ (sWGS)-Analyse zur Quantifizierung der genomischen Instabilität, eine tumor-normal-abgestimmte Whole-Exome-Sequenzierung zur Erfassung von Mutationssignaturen sowie eine fragmentomische Analyse der cfDNA-Größenverteilung und der Chromatinzugänglichkeit kombinierte.

Unter den HRR-Genen waren BRCA2-Veränderungen am häufigsten und traten häufig gemeinsam mit einem PTEN-Verlust auf. Erhöhte genomische Instabilitätswerte korrelierten mit kombiniertem BRCA2- und RB1-Verlust, einer hohen Anzahl somatischer Kopienzahlveränderungen und einer verkürzten Gesamtüberlebenszeit. HRD-positive Tumoren zeigten eine Anreicherung der charakteristischen Mutationssignaturen SBS3 und ID6, eine relative Zunahme von dinukleosomalen cfDNA-Fragmenten sowie eine verminderte Zugänglichkeit an Zinkfinger-Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen, was auf Veränderungen der Nukleosomenorganisation und der Chromatinstruktur hinweist. Basierend auf diesen Merkmalen konnte ein auf fragmentomischen Daten trainierter maschineller Lernklassifikator HRD-positive Fälle zuverlässig identifizieren.

Diese Ergebnisse belegen, dass die multimodale Analyse von ctDNA ein leistungsfähiges, nichtinvasives Verfahren zur Erkennung von HRD beim Prostatakarzinom darstellt. Die Kombination aus mutationalen, strukturellen und fragmentomischen Informationen ermöglicht ein umfassenderes und funktionelleres Verständnis der HRD-Biologie und kann die Identifizierung von Patienten verbessern, die am ehesten von zielgerichteten Therapien profitieren.

Schlagwörter

Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD); Prostatakarzinom; Liquid Biopsy; zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA); Fragmentomik; Epigenomik; Mutationsprofil; maschinelles Lernen; Multimodale Analyse; Biomarker; Prädiktionsmodell; zielgerichtete Therapie

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Sachgebiete

Laboratoriumsdiagnostik

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Vlachos, Georgios; BSc Mpharm MSc

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation

Diagnostik & Forschungsinstitut für Humangenetik

Studium