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Bibliografische Informationen

Titel

Apolipoprotein-mimetische, peptidbasierte Nanodiscs zur gezielten Modulation von Granulozyten-Effektorfunktionen

Kurzfassung

High-Density-Lipoproteine (HDL), die seit jeher für die Aufrechterhaltung der Gefäßgesundheit bekannt sind, indem sie überschüssiges Cholesterin aus peripheren Geweben entfernen und zur Leber transportieren, dienen auch als wichtige Regulatoren der angeborenen Immunantwort. Während synthetische HDL-Nanopartikel traditionell zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden, ist ihr therapeutisches Potenzial für die Modulation von Granulozyten noch weitgehend unerschlossen. Diese Arbeit untersucht synthetische Lipoproteine hoher Dichte als vielseitige Plattform zur Regulierung von Entzündungen, die durch Eosinophile und Neutrophile ausgelöst werden.

Im ersten Teil dieser Studie wurden stabile, monodisperse synthetische HDL-Nanodiscs unter Verwendung des Apolipoprotein-A-I-Mimetikums 4F-P-4F in Kombination mit 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DMPC) hergestellt. Diese Partikel ordneten sich durch präzise molekulare Wechselwirkungen zwischen amphipathischen Helices und Phospholipiden zu einer konsistenten scheibenförmigen Morphologie an. Die resultierenden synthetischen Partikel hemmten in vitro wirksam die Eotaxin-induzierte Migration menschlicher Eosinophilen über Scavenger-Rezeptor-Klasse-B-Typ-1- und ATP-bindende Kassettentransporter-A1-abhängige Mechanismen. Diese hemmende Wirkung stand im Zusammenhang mit einem verstärkten Cholesterinausfluss und der Modulation des C-C-Chemokinrezeptors Typ 3, der extrazellulären signalregulierten Kinase 1/2 und der Signaltransduktions- und Transkriptionsaktivator-Signalwege. Darüber hinaus reduzierte das auf einem mimetischen Peptid basierende synthetische High-Density-Lipoprotein in einem Mausmodell der Interleukin-5-induzierten Eosinophilie die Rekrutierung von Eosinophilen in die Lunge signifikant. Im zweiten Teil der Studie wurde die Zusammensetzung des 22A-basierten synthetischen HDL durch teilweisen Ersatz von DMPC mit ausgewählten Lysophosphatidylcholin-Spezies optimiert. Die modifizierten Partikel blieben stabil, monodispers und zeigten keine Zytotoxizität in primären humanen polymorphkernigen Leukozyten. Während nicht angereicherte Partikel wirkungslos waren, reduzierte mit Lysophosphatidylcholin 18:0 angereichertes synthetisches HDL die IL-8-induzierte Formveränderung von Neutrophilen signifikant. Diese Ergebnisse belegen, dass gezieltes Peptid-

PhD Thesis, Alankrita Rani Page 15 of 117

und Lipid-Engineering eine selektive Modulation der Granulozytenaktivität ermöglicht und das therapeutische Potenzial synthetischer HDL bei granulozytenvermittelten entzündlichen Lungenerkrankungen unterstützt.

Schlagwörter

Apolipoprotein, High-Density-Lipoprotein (HDL), Eosinophiler (Eosinophilozyt), Neutrophiler (Neutrophilozyt), Entzündung, Lysophosphatidylcholin (LPC), HDL Mimetikum.

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Sachgebiete

Pharmakologie

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Rani, Alankrita

Betreuende Einrichtung / Studium

Betreuende Organisation

Lehrstuhl für Pharmakologie

Studium